Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

UV’ye Bağlı DNA Zararının Onarılamadığı Kalıtsal Hastalıklar

  • 17 Nisan 2021
  • UV’ye Bağlı DNA Zararının Onarılamadığı Kalıtsal Hastalıklar için yorumlar kapalı
  • 114 kez görüntülendi.

Nükleotid çıkarma onarımı NER, DNA’da UV’nin yol açtığı zararın onarılabilmesi için zorunlu bir sistemdir. NER’in düşen kapasitesi neticeyi DNA’da mevcut olan zararlar; hücre vefatı, erken ihtiyarlama, değişinim ve ten kanseri ile sonuçlanabilir. Bu sebeple NER, bu farklılıklara karşı ehemmiyetli bir koruma mekanizmasıdır. NER mekanizmasındaki yanılgı neticeyi alana gelen üç hastalık vardır. Bunlar; xeroderma pigmentosum XP, […]

UV'ye Bağlı DNA Hasarının Onarılamadığı Kalıtsal HastalıklarNükleotid çıkarma onarımı NER, DNA’da UV’nin yol açtığı zararın onarılabilmesi için zorunlu bir sistemdir. NER’in düşen kapasitesi neticeyi DNA’da mevcut olan zararlar; hücre vefatı, erken ihtiyarlama, değişinim ve ten kanseri ile sonuçlanabilir. Bu sebeple NER, bu farklılıklara karşı ehemmiyetli bir koruma mekanizmasıdır. NER mekanizmasındaki yanılgı neticeyi alana gelen üç hastalık vardır. Bunlar; xeroderma pigmentosum XP, Cockayne belirtiyi CS ve trichothiodystrophy TTD’dir. Şu an rastgele bir insan genetik hastalığı için rehabilitasyon yoktur. Fakat erken tanı ve nörolojik ve dermatolojik bulguların erken rehabilitasyonu, hastaların ömrünü uzatabilir ve hayat kalitelerini çoğaldırabilir.

Deoksiribonükleik asit DNA, hayatın esas bileşenidir ve evrim sürecinde uzun yarıyıl içerisinde evrimleşir. Fakat hücrede DNA’yı gözeten ehemmiyetli mekanizmalar, DNA’da kısa zaman içerisinde çok fazla farklılık olmasını önler. Gün içerisinde, DNA birleşimi yanılgıları ve oksidatif zararlar gibi sıradan metabolik hadiseler olurken, her bir hücrenin 10:1000 oranında DNA zararına maruz kaldığı düşünülür. Dış etkenler UV ışığı, iyonize ışınım ve sigara dumanı, egzos dumanı gibi etrafsal mutajenler de DNA zararına neden olur. Şayet zarar genomun ehemmiyetli bir kısmını tesirlerse; değişinim, DNA birleşiminin durması ve transkripsiyonun Ribo Nükleik Asit birleşimi inhibisyonu ortaya çıkabilir. Bu vaziyet; hücresel işlevlerde bozukluklar, hücre vefatı, ihtiyarlama, kanserleşme ve hatta organizmanın vefatıyla sonuçlanabilir. Neyse ki, organizmalar DNA zararlarına karşı savumasız değildir. Zira, hücre içerisinde DNA zararlarını tesirli bir biçimde onarabilen muhtelif sistemler vardır.

Xeroderma pigmentosum XR, UV ışınıma fazla duyarlılığa yol açan ve insanlarda görülen bir değişinim neticeyi ortaya çıkan bir hastalıktır. İlk kere, 19. Asrın sonlarında Avusturyalı bir dermatolog olan Kaposi tarafına belirlendi. XP çalışmasında, ışınım biyoloğu Cleaver ilk kere bu hastalığın, UV’nin neden olduğu DNA zararının anormal biçimde onarılmasından kaynaklı olduğunu gösterdi. XP’ye eş biçimde Cockayne belirtiyi CS ve trichothiodystrophy TTD de DNA onarım mekanizmasında bozukluğa yol açan bir değişinim neticeyi ortaya çıkar.

UV'ye Bağlı DNA Hasarının Onarılamadığı Kalıtsal HastalıklarUV’nin Neden Olduğu DNA Zararı

İnsan DNA’sı 3 milyar baz çifti kapsar. Zarara neden olan dışsal etkenlere ve metabolitler, reaktif oksijen cinsleri ve DNA birleşimi gibi manevi etkenlere aralıksız olarak maruz kalır. Bu etkenler sebebiyle her dakika yeni bir DNA zararı ortaya çıkar. DNA zararı, alana gelen yapısal farklılıklara göre sekiz cins olarak sınıflandırılır. Bunlar arasından tip 1; güneşten gelen UV ışınımının UVC, UVB ve UVA görünür ışık değildir bitişik iki pirimidin kiminin DNA’nın yapısındaki sitozin ya da timin bazları dimer oluşturmasıdır. Ardışık pirimidin bazları UV ışınımla aktive olur ve bunun neticesinde iki baz arasında sağlam bir kovalent bağ oluşur.

Xeroderma Pigmentosum XP

XP, cildin ışığa duyarlı olduğu ender bir hastalıktır. Otozomal resesif irsiyet hastalığın çocukta ortaya çıkması için, hem annenin hem de babanın taşıyıcı olması gerekir gösterir. UV’nin uyardığı DNA zararının onarım mekanizmasında işlev bozukluğu neticeyi ortaya çıkar ve yüksek oranda cilt kanseriyle ilişkilidir.

Bu hastalıkta; surat teni ve diğer güneşe maruz kalan alanlar çocukluğun erken aşamasından itibaren ciddi derecede güneş yanığından etkilenir. Yanık olan bölgede çil eşi benekler olur. Şayet hastalar güneşten korunmazsa; bazal hücre karsinoması, solar keratozis ve melanoma gibi cilt urları erken yaşta ortaya çıkar. XP hastası bireyler cilt urları açısından, sıhhatli fertlere mukayeseyle 1000 kat daha fazla tehlike altındadırlar. Artan merkezi ve etrafsal asap sistemi zararı, XP hastalarının %30’unda görülür. Fakat bu zararın altında uyuyan mekanizma henüz öğrenilmiyor. XP’nin genetik açıdan değişik cinsleri, sekiz gruba ufalamıştır. Burada NER mekanizmasındaki anormalileri kapsayan yedi grup vardır. Kalan bir grupta ise, NER işlevi basmakalıptır ama DNA birleşiminden kaynaklı yanılgıları düzenleyen mekanizmada bozukluk vardır. Belirtilerin ilerleyişi ve ciddiliği her bir grupta değişiklik gösterir. Nörolojik bulgular gösteren sınıflar; XPA, XPD ve XPG olarak adlandırılır. XPB’de tüm hastalar CS’ye de sahiptir. XPD hasatalarında ise hem CS hem de TTD bulguları görülür. Neredeyse tüm XPA hastalarında merkezi ya da etrafsal asap sistemi bozuklukları olur. Hastalığın bu değişik grupları arasında, XP genindeki değişinimin cinsi henüz sarihliğe kavuşturulmamıştır.

UV'ye Bağlı DNA Hasarının Onarılamadığı Kalıtsal HastalıklarCockayne Belirtiyi CS

CS ilk kere 1946 senesinde Britanyalı pediatrist Cockayne tarafından rapor edildi. Tespit edildiği ilk olayda; optik asapta körelme ve duyma kaybı olarak rapor edildi. XP’ye eş biçimde ender bir otozomal resesif hastalıktır. UV’nin neden olduğu DNA zararının onarımı için en ehemmiyetli mekanizma olan NER mekanizmasındaki işlev bozukluğu neticeyi ortaya çıkar. Avrupa ve Amerika Birleşik Devleri’nde toplam 200’den fazla hadise rapor edildi.

Işığa duyarlılık bulguları, doğumdan takribî altı ay sonra ortaya çıkar. Mikrosefali olağandan minik baş, yaşlı görünüm, ayrık gözler, büyük kulaklar, gaga eşi burun, çıkıntılı çene, kısa boy, beslenme bozukluğu, yavaş gelişim, retinal yozlaşma, duyma kaybı ve akıl geriliği görülen diğer bulgulardır. Bu belirtilerin hepsi doğumdan hemen sonra ortaya çıkmaz. Fakat takribî 2 yaş etrafında keskin hale kazanç ve yaş ilerledikçe ilerleyişi çoğalır. Güneşe maruz kalan alanlarda çil eşi kirletilmeler tam XP hastalarında olduğu gibi görünür ve CS hastalarında, XP/CS grubu dışında, cilt kanseri oluşmaz. Beynin kalsifikasyonu kalsiyum birikmesi head computed tomografisi CT’nde kollanır ve bu belirti bu belirtinin tanısında kullanılır. Buna ek olarak, karaciğer ve böbreklerde işlev bozukluğu ve diyabet karmaşıklıklar olarak oraya çıkar. Hastaların %80’i zatürre gibi enfeksiyonlar sebebiyle 20 yaşına gelmeden yaşamını kaybeder. Hastalığın başlangıcının daha ileri aşamada görüldüğü bazı hafif olaylar da vardır. Muayenehane olarak CS üç tipe ufalar. Bunlar; hastanın erkenlik yarıyılına kadar yaşadığı tip 1, hastaların yeni doğan yarıyılında can verdiği ciddi tip olan tip 2 ve bulguların erişkinlik yarıyılında başladığı hafif tip olan tip 3’cins. Tip 2 ve tip 3 çok enderdir.

Genetik açıdan ise iki değişik grup vardır grup A ve grup B. Hadiselerin %25’i CSA ve %75’i CSB’dir. Yapısı bozuk proteinler CSA 10. Kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanır ve CSB 5. Kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanır NER mekanizması için lüzumludur ve TCR transkripsiyonla eşleşen onarım’nin erken fazında da rol oynarlar.

CS bulguları gösteren hastalıklar, etkilendikleri genlere göre beş tipe parçalarlar. Bu tipler; CSA, CSB, CS/XBP, CS/XPD ve CS/XPG’dir.

Trichothiodystrophy TTD

TTD, sülfür yetersizliğinde basit kırılan saç belirtiyi olarak da öğrenilir. Ender bir otozomal resesif hastalıktır ve düşük sülfür içeriğinden kaynaklı saç anormalisine kısa boy, tenin pul pul olması, akıl geriliği, anormal tırnaklar, anormal dişler ve kısırlık eşlik eder. Işığa duyarlılık da hastalarının %40’ında gözlemlenir. Hastalığın karakteristiği, sülfür kapsayan amino asitlerden biri olan sisteinin düşük içeriği sebebiyle kısa ve kırılgan saçlardır. Genetik açıdan TTD’nin ışığa duyarlı formunun üç tipi vardır. Tip 1 olan TTDA tipinde işlevsel bir GGR evrensel genom onarımı ya da TCR yoktur ve ışınıma yüksek oranda duyarlılık vardır. Tip 2’de XPG geninde değişinim vardır ve tip 3 ise XPD genindeki değişinim ile ilişkilidir. Bunlar arasından tip 1 ve tip 2 çok ender iken, tip 3 en yaygındır hastaların %85’inde görülür. TTDA’dan mesul olan protein IIH transkripsiyon etmeninin bileşenidir. Bu bileşen, NER mekanizmasıyla ve transkripsiyonla ilişkilidir. TTDA, XPG ve XPD proteinleri IIH transkripsiyon etmeninin bileşenleridir ve bu proteinlerdeki bozukluklar ışığa duyarlılığa yol açar. Diğer taraftan hastalığın ışığa duyarlı olmayan formunda TTDN1 geninde değişinim vardır.

XP, CS ve TTD Tanısı

Bahsedilen bu üç hastalığın tanısı, hastanın teninden alınan fibroblast hücrelerinin laboratuvar civarında arttırılmasıyla yapılır. Bu hücreler üzerinde yapılan testlerde; hücrelerin UV ışığına hassasiyeti ve DNA onarımının seviyesi değerlendirilir. Ayrıca, DNA onarım mekanizmalarında vazife alan genlerin ve proteinlerin tahlili yapılır.

UV'ye Bağlı DNA Hasarının Onarılamadığı Kalıtsal HastalıklarHastaların Dikkat Etmesi Gerekenler

XP, CS ve TTD isimli bu üç genetik hastalık için henüz bir rehabilitasyon mevcut değildir. Bu sebeple hastalar için uygulanacak en esas tedbir, UV ışınlarından hayat boyu korunmaktır.
Dışarı çıktıklarında güneş ışınlarından korunmak için hastalar, ciltlerine güneş kremi sürmeliler, uzun giysiler giymeleri ve UV gözetici gözlük takmalıdır. UV’ye karşı korunmaları, çil eşi kirlerin yaradılışını önler ve cilt kanseri tehlikesini eksiltir.

XP ve CS ile ilişkili nörolojik bozukluklar için bu bozukların altında uyuyan nedenin öğrenilmemesi sebebiyle rastgele bir tesirli rehabilitasyon usulü geliştirilememiştir. C vitamini, E vitamini ve kateşin bir antioksidan cinsi açısından zengin bir beslenme tasarıyı çocukluk yarıyılında beyni uyararak, bulguların ilerlemesini önler. Daha büyük çocukların ise, hareket bozukluğu bulgularını eksiltmek için kumpaslı olarak rehabilitasyon servisine gitmeleri gerekir.

Hürce dışarı çıkamamak ve yaşam boyu güneş ışınlarından korunmak zorunda kalmak fiziksel güçlüklerin yanında, hem hasta hem de aile için psikolojik açıdan güç bir gidişattır. Misalin; Oscar mükâfatlı The Others filmindeki çocuklar da XP hastalığından muzdariptir ve güneşe çıkamamaktadırlar. Filmde, hastalığın hem çocukların hem de çocukların annesi üzerindeki psikolojik tesiri işlenmiştir. Hastanın hayat niteliğini çoğaldırabilmek için hastalara; fizik rehabilitasyon uzmanları, dermatologlar ve psikologlar dahil geniş bir takım tarafından dayanak edilmelidir.

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ