Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

RNA Tabanlı Kanser Terapötikleri İçin Platformlar

  • 15 Nisan 2021
  • RNA Tabanlı Kanser Terapötikleri İçin Platformlar için yorumlar kapalı
  • 100 kez görüntülendi.

RNA bazlı terapötik taktikler, adaptör proteinler veya transkripsiyon etmenleri olarak sürdürülmesi güç olan ananesel protein bazlı terapilere bir seçenek olarak ortaya çıkmıştır. Bu tip protein molekülleri, mRNA seviyelerini veya proteinlerin translasyonunu modüle ederek tertip edilebilir. Oligonükleotid bazlı terapötiklerin ilk odak noktası, ananesel olarak ulaşılabilir farmakolojik taktiklerin ötesinde geniş bir potansiyel amaç aralığı sağlayan gen susturma veya […]

RNA bazlı terapötik taktikler, adaptör proteinler veya transkripsiyon etmenleri olarak sürdürülmesi güç olan ananesel protein bazlı terapilere bir seçenek olarak ortaya çıkmıştır. Bu tip protein molekülleri, mRNA seviyelerini veya proteinlerin translasyonunu modüle ederek tertip edilebilir. Oligonükleotid bazlı terapötiklerin ilk odak noktası, ananesel olarak ulaşılabilir farmakolojik taktiklerin ötesinde geniş bir potansiyel amaç aralığı sağlayan gen susturma veya aktivasyonu ve ekleme modülasyonunu kapsar. Bu usuller kâinatsal Watson-Crick bitiricilik esas eşleştirme kaidesini izler, böylece farklı zannedilen amaç dizilerinin doğrudan denetlenmesini sağlar. Bu sebeple, amaç genin ilk dizisi mevcutsa, spesifik uçları rasyonelleştirmek, planlamak ve taramak basittir. İstenilen işlevleri elde etmek için, antisens oligonükleotidler, RNA interferans molekülleri ve mRNA transkriptleri dâhil olmak üzere farklı oligonükleotid bazlı platformlar geliştirilmiştir.

Antisens Oligonükleotidler

RNA Tabanlı Kanser Terapötikleri İçin PlatformlarAntisens oligonükleotidler Ankara Sanayi Odası’lar, muhtelif kimyevilere sahip nükleik asitlerin ~ 18-30 nükleotid uzunluğunda, tek helezonili, sentetik polimerleridir. Ankara Sanayi Odası’lar, bitirici baz eşleşmesine dayalı mRNA’ları amaçlayan, gen ekspresyonu ve tertip etmesinin farklı güzergahlarına müdahale eden ufak moleküllü ilaçlardır. Bu nükleotid sekansları, farklı mekanizmalar yoluyla Deoksirübo Nükleik Asit’nın çözülmesine, transkripsiyonuna, mRNA ilave edilmesine, gen ekspresyonuna ve amaç genlerin translasyonel profiline müdahale edebilir. Ankara Sanayi Odası’lar eylem mekanizmalarına bağlı olarak iki alt kategoriye ufalayabilir ve bunlar alttaki gibidir:
• RNA ufalanmasını ve degradasyonunu teşvik ederek tesir eder,
• Yalnızca doluluk aracılı regülasyonu, bazen de sterik blok olarak adlandırılır.
Hibridizasyon sonrası hadiselere dayalı olarak, antisens oligonükleotidler, iki farklı mekanizma yoluyla amaç genin ekspresyonunu modüle edebilir. Antisens oligonükleotid aracılı gen susturma için farklı tesir mekanizmaları vardır ve bunlar alttaki gibidir:
• Sadece doluluk mekanizmaları,
• RNA bozunma mekanizmaları,
Sadece doluluk mekanizmalarında, Ankara Sanayi Odası’ların amaç RNA’larla bağlanması, RNA degradasyonu ile sonuçlanmaz. Gen ekspresyonunu muhtelif biçimlerde modüle eder ve bunlar alttaki gibidir:
• Ekson sıçrama veya ekson dahil etme asıllaştırmak için ekleme anahtarı Ankara Sanayi Odası’larını kullanarak ekleme modülasyonu
• MRNA poliadenilasyonunun inhibisyonu,
• MRNA ile baz çifti oluşturan Deoksirübo Nükleik Asit eşi olmayan Ankara Sanayi Odası’lar aracılığıyla translasyon modülasyonu, misalin sterik bloklar gibi translasyonu inhibe etmek veya yukarıya akış sarih okuma çerçeveleri uORF gibi inhibe edici öğelere bağlanarak translasyonu faalleştirmek içindir.
MiRNA ile alakalı işlevin inhibisyonu için, bu Ankara Sanayi Odası’lar ayrıca miRNA’yı miRNA anti-miR’ler ile baz eşleştirerek veya belli bir miRNA’nın tesirini geçersiz kılmak için amaç mRNA üzerinde miRNA’ya duyarlı öğeleri MRE işgal ederek modüle edebilir. Öte yandan, RNA bozunma yolaklarındaki Ankara Sanayi Odası’lar, amaç mRNA klevajını ya RNaz H1 veya siRNA aracılı AGO2 RISC kompleksi ve ribozimlerin aracılık ettiği ufalanma ile tetikler. Ankara Sanayi Odası’ların amaç RNA’ya bağlanması, niyeti Ankara Sanayi Odası bağlanma sahasını parçalar, amaç RNA’nın degradasyonunu basitleştirir ve böylece gen ekspresyonunu düşürür. Bu, fazla ekspresyonun hastalığın tezahürü veya ilerlemesi ile ilişkili olduğu genlerin alt regülasyonu için en yaygın kullanılan yaklaşımlardan biridir. RNaz H1, RNA-Deoksirübo Nükleik Asit heterodubleksinin RNA’dene spesifik olarak tesir eden oldukça seçici bir endonükleazdır. RNase H1’in detaylı enzimatik ve hücresel işlevleri şimdi ortaya çıkarılmıştır ve RNase H1’in substrat özgüllüğü, RNA bazlı terapötiklerin geliştirilmesi için kesintisiz olarak kullanılmaktadır.
Memeli hücrelerinde, RNaz H1 dağılımı sitoplazma, mitokondri ve çekirdek gibi her yerde bulunur. Deoksirübo Nükleik Asit onarımı, R-döngülerinin çözünürlüğü, kromatin ile ilişkili pre-mRNA’ların çıkarılması, transkripsiyonel sonlandırma, genom tamlığının korunması ve okazaki kısmı ile ilişkili RNA’nın çıkarılması dahil olmak üzere muhtelif genomik işlevlere hizmet eder. Tuhaf bir biçimde, eylemlerinin mekanizması olarak endonükleaz etkinliğini kullanmak üzere planlanmış Ankara Sanayi Odası’lar, en az beş Deoksirübo Nükleik Asit-nükleotidlik bir uzantıya sahip olmalıdır. Bu sebeple, halihazırda kullanılan RNaz H-yetkin mekanizmaları takip eden Ankara Sanayi Odası’lar, kimyevi olarak modifiye edilmiş RNA yan dizileri arasına boşluk olarak öğrenilen merkezi Deoksirübo Nükleik Asit uzantısının ilave edildiği hibrit tip bir oligonükleotid dizisi olan Deoksirübo Nükleik Asit gapmer modellerine sabreder. RNase H1 tabanlı Ankara Sanayi Odası’ları kullanmanın esas avantajı, nükleer transkriptlerin kastedilmesini basitleştirmesidir. Bunlar, ufak müdahaleci RNA siRNA gibi değişik yaklaşımlar için daha az ulaşılabilirdir. RNA Tabanlı Kanser Terapötikleri İçin PlatformlarSterik blok veya yalnızca doluluk aracılı mekanizma, amaç RNA’nın doğrudan degradasyonunu indüklemeden amaç RNA’ya bağlanmak için yüksek afiniteli Ankara Sanayi Odası’ları kullanır. Bu Ankara Sanayi Odası sınıfı, RNase H1 veya Ago2 için bir substrat misyonu gören RNA-Deoksirübo Nükleik Asit oluşturmayan nükleotidlerden oluşur. Bu sebeple, RNase H substratlarının yaradılışını ve amaç RNA’nın istenmeyen ufalanmasını önlemek için, Ankara Sanayi Odası’lar kimyevi olarak modifiye edilmeli veya ardışık Deoksirübo Nükleik Asit eşi nükleotidleri genişletecek biçimde genellikle mikserler olarak adlandırılan farklı nükleotid kimyalarının bir karışımından oluşmalıdır. Bazı yaygın kimyevi modifikasyonlar arasında tiyofosforoamidat, tiyofosforoamidat morfolinos, nükleozid grupları ve peptid nükleik asit ilaveleri bulunur. Sterik blok Ankara Sanayi Odası’lar spesifik amaç sekansına bağlanır ve translasyonu, RNA’nın işlenmesini, ilave etmeyi, RNA-protein etkileşimlerini ve amaç RNA’nın interaktomunu modüle ederek çalışır. Bu Ankara Sanayi Odası’ların en yaygın uygulaması, seçenek ilave etmenin modülasyonu yoluyla misalin, ekson sıçrama ve dâhil etme gibi eksonların seçici dışlama veya dâhil edilmesini idaremektir.
Tuhaf bir biçimde, Ankara Sanayi Odası’nun sterik blok yaklaşımı, ekson sıçrama usulünün amaç transkriptin tercümesini yasakladığı veya alt tertip ettiği amaç ekleme varyantını bozmak için kullanılabilir. Ekleme düzenleme veya dâhil etme yaklaşımı, terapötik proteinlerin birleşimini kurtarmak için tercüme çerçevesini düzenlemek veya daha önceki haline getirmek için kullanılmıştır. Ankara Sanayi Odası’lar bu işlevi, ekleme sinyallerini maskeleyerek, niyeti spliceosome için görünmez hale getirerek ve sonunda spliceozomun ekleme kararlarını değiştirerek hakikatleştirir. Antisens ve RNA oligonükleotidlerinde yaygın kimyevi modifikasyonları vardır. Farklı RNA modifikasyonları veya RNA analogları belirlenmiş ve antisens mekanizmalarında değerlendirilmiştir. Dinükleotidin temsili bir yapısı, oligonükleotitlerin yaygın olarak modifiye edildiği işaretli pozisyonlarla gösterilir. Ankara Sanayi Odası’larda yaygın olarak kullanılan modifikasyonlar, şeker, baz, fosfat, nükleositler arası iletişim modifikasyonları ve ufak veya büyük moleküllerin konjugatlarından oluşur. Yapısal modifikasyonların yanı gizeme, birkaç anahtar modifikasyonun terapötik özellikleri de vurgulanır.

RNA Tabanlı Kanser Terapötikleri İçin PlatformlarDaha evvel antisens yaklaşımları temel olarak gen ekspresyonunu veya translasyonunu alt regüle etmek için kullanılmış, ancak terapötik bir strateji olarak verimli proteinlerin fazla ekspresyonunun lüzumlu olduğu vaziyetler için geniş kapsamlı bir seçenek olarak kullanılmamıştır. Daha yakın zamanlarda, amaç RNA ekspresyonunu veya protein tercümesini artırmak için Ankara Sanayi Odası’lar, mikro / si-RNA’lar gibi muhtelif yaklaşımların kombinatoryal araştırması, kanser dâhil farklı hastalıklar için RNA tabanlı terapötik taktiklerde devrim oluşturmuştur. Daha ileri çalışmalar, mikroRNA’ların amaçlanması için Ankara Sanayi Odası’ların kullanımını ve nihayetinde protein imalini artırmak için tesirli bir yaklaşım ortaya koymuştur. MikroRNA’lar, gen ekspresyonunu veya protein tercümesini inhibe eder ve ilişkili gen ağlarını hakimiyet eder. Bu gözlemler, bağlanma özelliklerini amaç RNA transkriptleriyle bloke eden veya baskılayan mikroRNA’ları amaçlayan Ankara Sanayi Odası’ların geliştirilmesine esin vermiş ve mikroRNA ile tertip edilen genlerin translasyonel çoğalışına neden olmuştur.
MikroRNA’lar, birden fazla RNA’nın veya amacın tercümesini inhibe etmek için hücre veya dokuya has etkinliklere sahip olduğundan, tek bir mikroRNA’nın bloke edilmesi, farklı proteinlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Seçenek olarak, belli Ankara Sanayi Odası’ların mRNA’ların 5` çevrilmemiş bölgelerine karşı kullanılması, ilişkili RNA gayelerinin protein imalini artırmak için daha kesin ve niyetli bir yaklaşımdır. Seçenek ekleme, protein spektrumu oluşturmak için bereketli bir stratejidir. Ankara Sanayi Odası’lar, terapötik / bereketli proteinlerin ekspresyonunu teşvik etmek veya hastalıkla ilişkili proteinlerin ekspresyonunu inhibe etmek için izoform metamorfozunu indüklemek için kullanılabilir. Bu mekanizmalara sabrederek, golodirsen, usinersen ve eteplirsen olmak üzere üç Ankara Sanayi Odası, ekleme değiştirme için FDA onayı almıştır.

Bibliyografi:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
researchgate.net/publication/333089303_Site-specific_replacement_of_phosphorothioate_with_alkyl_phosphonate_linkages_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASOs
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ