Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Otofajinin Hastalıkta ve Sıhhattaki Rolü

  • 27 Mart 2021
  • Otofajinin Hastalıkta ve Sıhhattaki Rolü için yorumlar kapalı
  • 86 kez görüntülendi.

1950’lerin ortasında Washington Üniversitesi’nde çalışan Sam Clark, elektro mikroskobuyla yeni doğan fare böbreklerini araştırdı ve daha evvel görmediği bir şey dikkatini çekti. Böbrek hücrelerinin sitoplazmasında hücrenin içerisinde organellerin arasını dolduran akışkan hücre çeperine bağlı yapılar gördü. Esrarengiz biçimde bu yapılar, farklılığa uğramış mitokondri hücreye enerji sağlayan organel kapsıyorlardı. Günümüzde bu hadise otofaji olarak öğrenilir. Bu […]

Otofajinin Hastalıkta ve Sağlıktaki Rolü1950’lerin ortasında Washington Üniversitesi’nde çalışan Sam Clark, elektro mikroskobuyla yeni doğan fare böbreklerini araştırdı ve daha evvel görmediği bir şey dikkatini çekti. Böbrek hücrelerinin sitoplazmasında hücrenin içerisinde organellerin arasını dolduran akışkan hücre çeperine bağlı yapılar gördü. Esrarengiz biçimde bu yapılar, farklılığa uğramış mitokondri hücreye enerji sağlayan organel kapsıyorlardı.

Günümüzde bu hadise otofaji olarak öğrenilir. Bu terim Yunanca’dan türevlenmiştir. Oto eki kendi anlamına kazançken, faji yeme eylemini ifade eder. Otofaji hadiseyi sırasında hücre, kumpaslı olarak kendi parçasını harcar.

Otofajinin ayırıcı özelliği, çift katlı geçici bir çeper yapısında olan fagoforların varlığıdır. Salgılayıcı transport vesiküllerinin proteinlerin salgılanmasını sağlayan çeper yapısındaki minik cepler aksine, fagoforlar kurumlumları sırasında kargoyu taşınacak moleküller biriktirirler. Sitoplazmada tek başına bulunabilirler ya da endoplazmik retikulumla iletişimli olabilirler. Kargo kapasitesine göre genişleyebilirler. Genişledikçe; protein, lipit, gibi sitoplazmik bileşenleri ve hatta bir organelin tamamını içine alabilir. Atıklar bir araya geldiğinde fagofor kapanır ve otofagosoma olgunlaşır.

Otofagosom kargoyu çeper füzyonu yoluyla lizozom gibi ufalayıcı organellere dağıtır.
Günümüzde otofaji, hücresel balansın korunabilmesi için kritik bir süreç olarak tanınır. Hücre bir stres etkeni ile karşılaştığında, otofaji düşük seviyede ortaya çıkarak biyomolekül miktarını çoğaldırır. Hücrenin bir kısmının tahribe uğramasıyla ortaya çıkan makromoleküller proteinler, lipitler, karbonhidratlar sitoplazmaya salınır ve metabolik tepkinlere ve enerji yapımına katkı sağlar.

Sıradan şartlarda ve stres gidişatında otofajinin hücresel sıhhate katkısı, sıkıca hakimiyet edilen bir mekanizmadır. Buna ek olarak, son senelerde yapılan araştırmalar çok rakamda hastalık için otofajinin kritik bir tertip edici olduğunu keşfetti. Gelişimde ve hastalıkta otofajinin rolünü kavramak, hastalıkların rehabilitasyonunun önünü açacaktır. Bu vakanın morfolojisini ve işlevini kısmen anlarken, karışık yolağı ile alakalı çok rakamda düzey, aydınlatılmaya devam etmektedir.

Otofajinin MekanizmalarıOtofajinin Hastalıkta ve Sağlıktaki Rolü

Otofajiyi eşsiz yapan nedir? Bu sualin yanıtı otofagosomların büyüklüğü ve kargo tercihi mevzusundaki elastiklikte uyur. Otofaji, büyük kütlelerde ayrılınmayı teşvik edebilir ve hücre gıda eksiliğiyle karşı karşıya kaldığında moleküllerin geri dönüşümünü sağlayabilir. Buna ek olarak otofaji, bir organeli tamamen dağılabilecek tek yoldur.

Otofaji, doğru zamanda ortaya çıkabilmesi için sıkı biçimde hakimiyet edilen bir mekanizmadır. Hücrenin merkezi metabolik sensörü olan TOR kompleksi 1, amino asitlerin ve sihrime etkenlerinin varlığına duyarlıdır. Bu bileşenler noksan olduğunda, otofaji baskılanmasını kaldırır. Hücreler bu moleküllere aç olduğunda, TORC1/MTORC1 protein kompleksi inaktive olurken, otofaji etkinleşir. Bu esnada öteki moleküler tertip ediciler de, hücreyi glukoz ve ATP açısından gözden geçirir ve bu moleküller kritik derecede düşük olduğunda otofajiyi tetikler.

Otofaji başladığında, otofaji ile ilişkili birkaç protein Atg proteinleri fagofor formunu ve otofajinin öteki basamaklarını oluşturmak için koordine olurlar. Mayadaki Atg genleri ilk kere 1990’lı senelerde keşfedildi. Sonrasında öteki organizmalar üzerindeki araştırmalar da başladı ve araştırmalar otofajinin evrimsel açıdan oldukça korunan bir mekanizma olduğunu sarihe çıkardı.

Henüz fagofor genişlemesinin bütün olarak nasıl tertip edildiği anlaşılamadı. Bu süreci başlatan ve tertip eden mekanizmaların tamamı henüz öğrenilmemektedir. Bu sürecin daha iyi anlaşılması oldukça ehemmiyetlidir zira otofaji; embriyonik gelişim, sıhhatli sihrime ve insan hastalıkları ile yakından alakalıdır.

Gelişimde Otofaji Otofajinin Hastalıkta ve Sağlıktaki Rolü

1970’li senelerin sonunda, Richard Lockshin ve meslektaşları otofajinin böcek başkalaşımı sırasında asıllaştığını gösterdiler. Bu bulgudan on sene sonra tahlilciler, otofaji mekanizması anormal olan mutant mayaların spor oluşturamadığını gözlemlediler. Bu ispatlar, otofajinin organizma gelişiminde rol oynadığına dair ilk ipuçlarıydı. Son zamanlarda da hücre değişikleşmesi ve gelişimi üzerine rolüyle alakalı çalışmalar devam etmektedir.

Geçen 15 senede tahlilciler, erken memeli embriyogenezinde cenin yaradılışı açlık yanıtı olarak seçici olmayan otofajinin varlığını gösterdi. Döllenmeden sonra yumurtanın programlanması için, otofaji kritik ehemmiyettedir. Yumurtadaki muhtelif mRNA’lar ve proteinler, spermle birleşmesinin ardından dağılınır. Bu sebeple, yumurta kimliğinden embriyonik hakimiyete geçiş, kısmen otofajidir. Bunu destekleyen bir delil, Atg5 genin otofaji mekanizması ile alakalı bir gen açısından değişinimli fare ceninlerinin ancak 4-8 hücreleri evreye kadar yaşayabilmesiydi.

Seçici otofaji de gelişimde ehemmiyetli rol oynar. Kırmızı kan hücrelerinin dokulara oksijen taşıması, oksijen bağlayan bir protein olan hemoglobinin kanda yüksek ölçüde olmasına bağlıdır. Bu arzı karşılayabilmek için lider retikülosit hücreleri, alyuvarlara olgunlaşırken bir hayli organaneli elimine etmek zorundadır. Bir cins seçici otofajik dağılınma olan mitofaji ile hücrenin mitokondrileri dağılınır. Gayeli mitokondri bölünmesi, zigotik gelişim sırasında da görülür. Bu sırada babadan gelen mitokondri dağılınır ve böylece yalnızca anneden gelen mitokondrinin kalıtılması sağlanır. Organizma olgunlaştıkça bu geri dönüşüm mekanizması, hücresel civarda sıhhatli organellerle esas biyomakromoleküller arasında sıhhatli bir denge oluşturur.

Otofaji mekanizmasındaki bozukluk, enfeksiyon hastalıklarından kansere ve nörodejeneratif hastalıklara kadar çok rakamda sıhhat meselesinde ortaya çıkar. Otofaji ve hastalıklar arasındaki ilişkinin anlaşılması, tesirli rehabilitasyon edici taktiklerin planlanması için kritik ehemmiyet taşır.

1984’te enfeksiyona karşı otofajinin uyarılması, ilk kere keşfedildi. Riketsiya ile inkübe edilen memeli hücrelerinde otofagosomların oluştuğu görüldü. Patojenleri yok etmek emeliyle tetiklenen bu cins seçici otofajiye ksenofaji denir. Ksenofaji; bakteriyal yüzey proteinlerinin ubikitinlenmesiyle ubikitin isimli kimyevi grupların eklenmesi başlatılır. Ubikitine bağlanan otofaji reseptörleri tarafından tanınmaya başlamasıyla, fagoforların içerisine patojenleri alır.

Bağışıklık sisteminin otofaji ile manipüle edilmesi her zaman verimli değildir. Zürih Üniveristesi’nde yapılan bir çalışmada, otofaji mekanizmasının bileşenlerinin, merkezi asap sistemini etkileyen otoimmün bağışıklık sisteminin bedenin kendi hücrelerine saldırması bir hastalık olan multiple sklerozisi makûslaştırmada rolü olabileceğini gösterdi. Bir bağışıklık sistemi hücresi olan dendritik hücreler, merkezi asap sisteminde dağılın hücrelerden türevlenen peptidleri antijen olarak bağışıklık sistemine tanıtır. Bu antijenler de T- hücrelerini patojenleri ufalayan hücre cinsi aktive ederek, aralıksız bir asap zararına neden olurlar.

Otofajinin gözetici işlevi, Parkinson ve Huntington hastalığı gibi birkaç nörodejeneratif hastalıkta ortaya çıkar. Huntington hastalığının sebebi olan huntingtin proteinlerinin birikmesine karşı, otofaji mekanizması aktive olur ve proteinleri parçalar.

Parkinson hastalığında da mitofaji kaybı, hastalığın anahtar etkenlerinden biri olarak belirlendi. Çoğu Parkinson hadisesinin kendiliğinden ortaya çıkmasına karşın, mitofaji ile ilişkili PINK1 ve PRKN genlerindeki değişinimler kalıtsal Parkinson ile ilişkilidir. Nöronların sinyal üretebilmesi için sıhhatli mitokondrilerin varlığı çok ehemmiyetlidir ve mitofaji beceriksizliği neticeyi zararlı mitokondrilerin hücrede birikmesi nöronların işlevini yerine getirememesine neden olur.

Otofaji, kanserle de ilişkilidir. Otofajinin var olan mekanizması sebebiyle uru bloklaması beklenirken, urların gelişmesini ve metastaz yapmasını teşvik ettiği görüldü. Ur yaradılışında süratli artma görüldüğü için, kanser hücrelerinin çok fazla gıdaya gereksinimi vardır. Kanser hücreleri bu gereksinimlerini de otofaji yoluyla karşılar. Bu açıdan otofaji, kanser hücrelerinin yaşamda kalmasına dayanak eder.

Bilimsel alanda otofaji çalışmaları, oldukça coşku verici bir alandır. Otofajinin başlatılması, ilerleyişi ve tertip edilmesi ile alakalı mekanizmaların bir kısmı sarihe çıksa da, bu mekanizmanın gelişim ve hastalıkların üzerinde nasıl bir tesiri olduğuna dair bilgimiz hudutludur. Otofaji ile ilişkili proteinlerin işlevine dair yanıtlanacak daha çok sual vardır. Şu ana kadar bildiklerimiz özetle, hücrenin geri dönüşüm için kısmen kendini hazmetmesi gerektiği ve bu mekanizmadaki denge bozukluğunun da hastalıklara yol açtığıdır.

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ