Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Rehabilitasyonunda LC MRNA Aşıları

  • 16 Nisan 2021
  • MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Rehabilitasyonunda LC MRNA Aşıları için yorumlar kapalı
  • 113 kez görüntülendi.

Moleküler biyolojinin merkezi dogmasının esas adımı, mRNA’nın Deoksirübo Nükleik Asit’dan bilgi taşıması ve protein birleşim mekanizmalarına aktarılmasıdır. İnsan bedeninin hemen hemen her işlevi bayağı ve hastalıkla alakalı değişik proteinler tarafından asıllaştırıldığından, protein molekülleri çok ehemmiyetlidir. Garip bir biçimde, mRNA, Deoksirübo Nükleik Asit ile denk derecede olmalıdır, zira mRNA mevcut değilse insan bedeni genetik kodu asla kullanmaz veya proteinler asla […]

Moleküler biyolojinin merkezi dogmasının esas adımı, mRNA’nın Deoksirübo Nükleik Asit’dan bilgi taşıması ve protein birleşim mekanizmalarına aktarılmasıdır. İnsan bedeninin hemen hemen her işlevi bayağı ve hastalıkla alakalı değişik proteinler tarafından asıllaştırıldığından, protein molekülleri çok ehemmiyetlidir. Garip bir biçimde, mRNA, Deoksirübo Nükleik Asit ile denk derecede olmalıdır, zira mRNA mevcut değilse insan bedeni genetik kodu asla kullanmaz veya proteinler asla birleşimlenmez. Ayrıca, insan bedeninin bayağı fizyolojik işleyişi, terapötik proteinlerin alt regülasyonu veya proteinlerle ilişkili hastalıkların yukarıya regülasyonu ve yabancı proteinlerin girişi hastalık gidişatına yol açar. Değişik proteinlerle ilişkili ehemmiyetli fonksiyonel rol, nihayetinde protein gayeli ilaçların veya rehabilitasyonların geliştirilmesine müteveccih ipuçları verir.
Protein amaçlamadaki muhtelif güçlükler sebebiyle, analistler Deoksirübo Nükleik Asit tabanlı gen terapisine geçmişlerdir. Bununla beraber, genom entegrasyonunun ve geçici tabiatın güdük ihtimali, muayenehanelerde kullanımını güçleştirmektedir. Öte yandan mRNA, bu iki ana tuzağın kastetme ve genom entegrasyonu üstesinden gelen ve ananesel gen terapisi taktiklerine eforlu bir seçenek olarak ortaya çıkan bir moleküldür. Ek olarak, tüm post-translasyonel modifikasyonlarla uygun biçimde dayanmış olgun terapötik proteini geri getiren protein birleşimi için natürel veya gelişen hücre mekanizmalarını kullanır, böylece rekombinant proteinlere göre daha iyi fırsatlar sunar. MRNA terapilerine dayalı rehabilitasyon taktikleri, spesifik mRNA sekanslarının hastanın bedenine uygulanmasını ve hastalığın ilerlemesine dahil olan spesifik proteinleri birleşimlemek için hücresel mekanizmanın kullanılmasını kapsar. Bu usul, alt regülasyonu hastalıkla ilişkili olan spesifik proteinleri fazla eksprese etmek için kullanılabildiğinden ve spesifik antijenlerin ekspresyonunu indükler. Bu sebeple antijenik bir cevap ortaya çıkarmak için kullanılabildiğinden bir hayli vaziyette uygulanabilir.MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde LC MRNA Aşıları
Bununla beraber, ilk çalışmalar, in vitro kopyalanmış ve birleşimlenmiş mRNA moleküllerinin nükleazlara basitçe ulaşılabildiklerinden ve toll eşi reseptörler TLR’ler tarafından basitçe tespit edildiklerinden ve doğuştan gelen immün cevabı oluşturan dendritik hücreleri DC’ler aktive ettiklerinden daha az kararlı olduklarını ileri sürülmüştür. Kariko ve takımı tarafından yapılan bir çalışmada, sentetik mRNA’larla ilişkili immünojenik cevapları kavramak için analistler, RNA nükleositlerinde muhtelif modifikasyonları dâhil etmişlerdir. Memeli RNA nükleositlerinin modifikasyonunun, bu modifiye mRNA’lara maruz kalan immünomodülatör sinyalleri, DC’lerin, maruz kalan DC’lere mukayeseyle aktivasyonu ve sitokin imalini eksilttiği bulunmuştur. Bu aynı zamanda insan bedeninin bakteriyel veya öteki yabancı memeli olmayan RNA’lara doğuştan gelen bağışıklık tepkisi tarafından kullanılan bir korunma mekanizmasıdır. Bu organizmalar, hücreleri ve DC’leri eksprese eden TLR’leri potansiyel olarak aktive eden daha az ölçüde modifiye nükleosit içerir. Bu sebeple nükleositlerdeki modifikasyonlar, DC’lerin RNA aracılı aktivasyonunun üstesinden kazanç. Bu yaklaşım, mRNA tabanlı rehabilitasyonların tasarımını ve geliştirilmesini potansiyel olarak etkileyebilir.
RNA molekülleri birleşimlerinin ardından hücrelerde stabilitelerini, dağılımlarını ve öteki transkripsiyon sonrası vakaları etkileyen 150’den fazla değişik kimyevi modifikasyona uğrayabilir. Ayrıca toplu olarak, bu modifikasyonlar epitranscriptome veya RNA epigenetik modifikasyonları olarak öğrenilir. Yaygın olarak modifiye edilmiş mRNA nükleositlerinden kimileri N6-metiladenosin m6A, 5-metilsitidin m5C, N7-metilguanosin m7G, psödouridin s2U, inosin ve bir hayli -O-metillenmiş nükleosittir. Her kimyevi modifikasyon, m6A mRNA dönüşümünü çoğaldırır, embriyonik kök hücre gelişimini kumpaslar, RNA bozunmasını yardımlar, mRNA evveli birleştirme, adipogenez ve prostat kanseri kemik metastazı gibi spesifik bir rol oynar. Benzer biçimde s2U, RNA’nın yapısını kumpaslar, stabiliteyi arttırır ve tercüme bereketliliğini değiştirirken, m5C kodonun yine bağlanmasını indükler ve öteki modifikasyonlarla kombinasyon halinde miRNA kastetmesine kılavuzluk eder.
Tercüme için ribozomlar, başlangıç kodonunu tanımlamak için Kozak dizileri içinde 5 UTR’de mRNA transkriptlerini tarar. Ancak 5 UTR uzunluğu, cis elementlerin varlığı ve m6A ribozom taramasını modüle eder ve son olarak translasyonel faydalılığı kumpaslar. Garip bir biçimde, 5 ‘UTR’lerinde m6A’yı yakalayan bazı transkriptler, 5’ UTR m6A’nın ökaryotik başlatma etmeni 3 eIF3 ile doğrudan bağlanması sebebiyle 5 ‘başlıktan bağımsız bir biçimde çevrilebilir. Adenozinde N6-metilasyonun inhibisyonu spesifik olarak 5’UTR m6A’dan oluşan mRNA transkriptlerinin tercümesini eksiltir. Kapaktan bağımsız translasyon mekanizması, ısı şoku proteini 70 Hsp70 mRNA için çalışıldı ve hücresel stresin, transkriptom Hsp70’te m6A’nın evrensel bir yine tertip edilmesini indüklediği ve 5 ‘UTR’de m6A ile daha fazla mRNA oluşturduğu gözlemlenmiştir. Bu sebeple, 5 ‘UTR’deki m6A, 5’ başlık bağlayıcı proteinlerin bağımlılığını sıçrayarak stres şartları altında mRNA’yı çevirmeye destekçi olur. Bu cins RNA modifikasyonlarının terapötik RNA’lar ve mRNA’lar planlanırken ve optimize edilirken dâhil edilebileceğini gösterir.
RNA tabanlı rehabilitasyonların muhtelif uygulamaları ve muayenehanelere dönüşme potansiyeli ile sentetik mRNA’lar eforlu bir vasıta ve ananesel rehabilitasyonlara veya aşılara seçenek olarak ortaya çıkmıştır. Son senelerde, immün onkoloji, protein replasman rehabilitasyonları ve aşı geliştirme için mRNA bazlı terapötikler geliştirmek için ehemmiyetli ilerleme sağlanmıştır. Gerçekten de, Pfizer ve Moderna tarafından geliştirilen mRNA esaslı aşı formülasyonları geliştirilmiş ve ağır akut solunum yolu belirtiyi koronavirüs 2 SALLA CoV-2 küresel salgın neden çaba koronavirüs hastalığı 2019 da COVID-19 kayıt süresi onaylanmıştır. Bu aşıların zaferli güvenlik ve tesirlilik neticeleri muhtemelen şevk ve güveni artıracak ve genel olarak RNA bazlı terapötiklerin gelecekteki seyrini tanımlayacaktır. Melanom son mRNA dayalı kanser aşısı çalışmalarına göre, COVID-19 mRNA bazlı aşı gibi ve öteki enfeksiyonlar, mRNA tabanlı LC aşıları için gelişim yol haritası tanımlanmıştır.
MRNA tabanlı LC aşı geliştirme için şematik çizimler vardır. MRNA aşısı geliştirmenin emeli, potansiyel ura has antijenler i belirlemek için LC dokusu ve bayağı dokunun ekzomunun karşılaştırmalı bir tahlili ile başlatılmıştır. Yüksek bereketli usullerle birleştirilen detaylı inceleme, LC’ye has belirlenmiş antijenler ve neoantijenler in doğrulanmasını sağlar. Ur antijenlerine has mRNA dizileri, daha sonra birleşimlenir, modifiye edilir ve mRNA transkripsiyonu için uygun plazmitlere kopyalanır. LC’ye has antijenleri kodlayan son, optimize edilmiş mRNA’ların lipozom formülasyonları veya öteki uygun vasıtalar, LC urlarının yok edilmesi için bariz bir antikanser immün tepkisi ortaya çıkarmak için LC hastalarına enjekte edilir.

LC’de mRNA Aşıları

MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde LC MRNA AşılarıKanser aşılarının ilk emeli, kansere has bağışıklığı ortaya çıkarmak veya artırmaktır. Ur antijenleri, kanser immün cevabını tetikler ve potansiyel ur antijenlerinin belirlenmesi ve formülasyonu güçlü bir vazifedir. Antijen formülasyonu bağlamında, mRNA tabanlı yaklaşımlar, konakçı ve hastanın hücre içi mekanizmasını kullanarak antijenleri planlamak ve birleşimlemek için umut verici bir yol sağlar. DC’ler, aynı orijinli T hücre reseptörlerini TCR’ler kucaklamak, ur bağışıklığını ve immünolojik hafızayı indüklemek için ur antijenik peptitleri sunar. Kanser aşılarının ana niyetleri arasında urla ilişkili antijenler TAA ve kanser neoantijenleri bulunur. Bayağı dokulara mukayeseyle fazla ekspresyon, değişik hücre altı lokalizasyonu, ura has ekspresyon gibi urların atipik eksprese edilen proteinleri TAA’yı oluşturur. Bağışıklık hakimiyet noktası blokajının son galibiyeti ve Melanomda RNA aşısının ilk galibiyeti, analistlerin RNA tabanlı kanser aşılarına olan alakayı çoğaldırmıştı. MRNA Platformları ve Akciğer Kanseri Tedavisinde LC MRNA Aşıları
RNA bazlı aşılar, ananesel aşılar için ümit verici bir ikame olarak ortaya çıkmıştır. Shahin ve takımı tarafından başlatılan, intravenöz olarak uygulanan lipozomal RNA RNA-LPX aşısının çok merkezli, sarih yaftalı, doz artırma faz 1 muayenehane sınamasının NCT02410733 yakın zamandaki ara neticeleri, melanomda aşı bu mRNA bazlı immünojenik potansiyeli göstermiştir. Kanser aşısı alanı büyüme evresindedir ve özellikle LC için sadece birkaç çalışma mevcuttur. Aşama IV KHDAK hastalarını kapsayan bir muayenehane çalışma, Özofagus Skuamöz Hücreli Karsinom-1 NY-ESO- 1, MAGE-C1, MAGE-C2, survivin, 5T4 ve Mucin-1, yerel ışınım rehabilitasyonu ile kombinasyon halinde amaçlanan immün cevapları indüklemek için incelenmiştir.
Rehabilitasyon, minik yan tesirlerle iyi tolere edilmiştir ve BI1361849, çoğu hastada antijene has immün cevapları artırmıştır. Böylece antijene has antikor seviyeleri ve fonksiyonel T hücreleri, hastaların sırasıyla % 80 ve % 40 çoğalmış, bu da ileri muayenehane araştırmaları desteklemiştir. Benzer biçimde, başka bir faz I / IIa çalışması da CV9201’in iyi tolere edildiğini ve aşama IIIB / IV KHDAK hastalarında bağışıklık cevabını artırdığını göstermiştir. Bu neticeler, NSCLC’de immün hakimiyet noktası inhibitörleri ile kombinasyonlarda mRNA bazlı immünoterapinin ehemmiyetini göstermektedir. Benzer biçimde, devam eden bir faz I / II çalışması NCT03164772, hakimiyet noktası inhibitörleri, KHDAK rehabilitasyonu için anti-PD-L1 durvalumab ve anti-CTLA-4 tremelimumab kombinasyonunda mRNA aşısının BI 1361849 faalliğini ve güvenliğini değerlendirmektedir.

Bibliyografi:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5376066/
researchgate.net/publication/333089303_Site-specific_replacement_of_phosphorothioate_with_alkyl_phosphonate_linkages_enhances_the_therapeutic_profile_of_gapmer_ASOs
sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117302408
springer.com/article/10.1186/s12943-021-01338-2

Yazar: Özlem Güvenç Aðaoðlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ