Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Malign Plevral Mezotelyoma’nın Transkriptom Dizileme Çalışmaları

  • 31 Mart 2021
  • Malign Plevral Mezotelyoma’nın Transkriptom Dizileme Çalışmaları için yorumlar kapalı
  • 116 kez görüntülendi.

Gen ekspresyonu ur tavrıyla iletişimli olduğundan, urların toplu ekspresyon profillemesi, aynı anda ölçülen binlerce genin ekspresyon seviyelerine ait iç görü sağlayarak kanser kavrayışında devrim yaratmıştır. Ek olarak, kanser misallerinin eş biyolojik ve muayenehane özelliklere sahip moleküler kümelere bölmesi, urların moleküler biyolojisinin anlaşılmasını geliştirmiştir. Ayrıca hem rehabilitasyonlar için uygulanabilir amaçlar hem de cevap varsayımı için biyobelirteçler […]

Gen ekspresyonu ur tavrıyla iletişimli olduğundan, urların toplu ekspresyon profillemesi, aynı anda ölçülen binlerce genin ekspresyon seviyelerine ait iç görü sağlayarak kanser kavrayışında devrim yaratmıştır. Ek olarak, kanser misallerinin eş biyolojik ve muayenehane özelliklere sahip moleküler kümelere bölmesi, urların moleküler biyolojisinin anlaşılmasını geliştirmiştir. Ayrıca hem rehabilitasyonlar için uygulanabilir amaçlar hem de cevap varsayımı için biyobelirteçler tanımlamıştır.
2005 senesinde Gordon ve takımı mikroarray teknolojilerini kullanarak 40 Millî Prodüktivite Merkezi urunun profilini çıkarmıştır. Malign plevral mezotelyoma Millî Prodüktivite Merkezi, plevranın mezotel hücrelerinden kaynaklandığı ve sıklıkla akciğer parankimini kapsadığı için, tahlile dört olağan plevra misali ve dört olağan akciğer dokusu hakimiyet olarak dâhil edilmiştir. Teftişsiz küme tahlili, sadece Millî Prodüktivite Merkezi misallerinden oluşan C1 ve C2 isimli iki ayrı alt sınıf ortaya çıkarmıştır. Bu iki küme, sırasıyla epitelyal ve karma alt tiplere sahiptir ve ur histolojisi ile kısmi bir korelasyon gösterir. Diferansiyel gen ekspresyon tahlili, keratinler, kadherinler ve öteki proteoglikanlar gibi hücre iskeleti / dayanak ile alakalı genlerin C1 kümesinde fazla eksprese edildiğini gösterir. Ayrıca, hücre dışı matris ve kolajen, aktin, biglikan ve fibronektin gibi yapısal proteinlerle Malign Plevral Mezotelyoma'nın Transkriptom Dizileme Çalışmalarıilişkili genler C2 alt sınıfında oldukça ifade edilmiştir. 2014 senesinde, de Reynies ve takımı, 38 ilk kültür kullanarak Millî Prodüktivite Merkezi’nin transkriptomik bir sınıflandırmasını oluşturmuştur. İfade profillerinin konsensüs kümelenmesi, kısmen histoloji ile alakalı olan iki Millî Prodüktivite Merkezi, C1 ve C2 grubunu tanımlamıştır. Her iki grupta da epiteloid Millî Prodüktivite Merkezi bulunurken, sarkomatoid urlar sadece C2’de kümelenmiştir. Buna ek olarak, C1 ur misalleri daha sık değişinime sahip olma meylinde BAP1 p = 0.09 ve kromozomal bölgenin 3p21 kromozom P <0.01, BAP1 bulunmaktadır. Ayrıca, iki grubu birbirinden ayıran 40 gen, 108 Millî Prodüktivite Merkezi urunda moleküler sınıflandırmayı doğrulamak için kullanılmıştır. Sağkalım tahlilleri, C2’deki hastaların, C1 kümesindeki hastaların sağkalımına mukayeseyle daha kısa sağkalıma sahip olduğunu göstermiştir. Bu fark, yalnızca epiteloid misalleri dâhil edildiğinde devam etmiştir. Yol tahlilleri, en kumpassız yolların epitelden mezenkime geçiş EMT süreciyle ilişkili olanlar olduğunu ortaya çıkarmıştır.
2016 senesinde, Millî Prodüktivite Merkezi’de genomik üzerine ufuk açan bir yayın, 211 Millî Prodüktivite Merkezi urundan Ribo Nükleik Asit dizileme bilgilerinin teftişsiz konsensüs kümelemesini açıklamıştır. Bu tahlil, misalleri dört değişik moleküler kümeye ayırmıştır: epiteloid, bifazik-epiteloid bifazik-E, bifazik-sarkomatoid bifazik-S ve sarkomatoid. Kümeler, epiteloidden sarkomatoid histolojiye uzanan spektrumla gevşek bir biçimde ilişkilendirilmiştir. Epiteloid ve bifazik misaller dört alt grubun hepsinde dağıtılırken, sarkomatoid urlar yalnızca bir kümededir. Misalde bulunan epiteloid ve sarkomatoid hücrelerin oranına göre kümelenmiş bifazik misaller; Sarkomatoid hücrelerin azami kısmına sahip bifazik urlar sarkomatoid misalleri ile gruplandırılmıştır.
Özellikle, epiteloid kümesindeki hastalar, öteki üç gruptaki hastaların sağkalımı ile karşılaştırıldığında daha uzun genel sağkalıma sahip olmuşlardır. Sarkomatoid ve epiteloid kümelerinin diferansiyel ekspresyon tahlili, EMT süreci ile alakalı genlerin iki grup arasında değişik biçimde ifade edildiğini ve iki genin CLDN15 ve VIM oranının olduğunu ortaya koyarken dört kümeyi ehemmiyetli miktarda değişikleştirmiştir. Her iki algoritma da numuneleri, numunelerin gruplara ceddilmesinde iki usul arasında yüksek geçim sağlayan dört ayrı küme halinde gruplandırmıştır. Sağ kalım tahlilleri, dört grup arasında sağkalımda ehemmiyetli değişiklikler göstermiştir. Ek olarak, dört küme histoloji ile ehemmiyetli miktarda ilişkilidir. Küme 1 bir hayli epiteloid misali kapsar, oysa küme 4, evvelki çalışmalarda olduğu gibi sarkomatoid urlar için zenginleştirilmiştir.
Çoğunlukla epitel olmak üzere az rakamda misal kullanan bu çalışma, EMT süreciyle alakalı genlerin en uç iki küme arasında değişik biçimde ifade edildiğini doğrulamıştır. 2019 senesinde, sorgulanmayan mikro dizi profilleri kümelenmesi, 63 ilk Millî Prodüktivite Merkezi’yi dört gruba C1A, C1B, C2A ve C2B ayırmıştır. Daha sonra, bu kümeleri evvelki sınıflandırmalardaki gruplarla karşılaştırmak için mezotelyoma ekspresyon profillerinin bir meta-tahlili yapılmıştır. Bu tahlil, tüm ekspresyon profillerinde bulunan, fazla epiteloid ve sarkomatoid fenotiplere karşılık gelen, oldukça ilişkili iki Millî Prodüktivite Merkezi kümesini tanımlar. Kalan gruplar, epiteloid ve sarkomatoid bileşenlerin bir devamlılık veya histo-moleküler gradyanın değişik noktalarını temsil edebileceklerini düşünerek yakından ilişkilendirilmemiştir.
Bütün doku Ribo Nükleik Asit dizileme imzalarını biyolojik olarak alakalı bileşenlere ayırarak Millî Prodüktivite Merkezi’nin ur içi heterojenliğine ait yeni kavrayışları belirlemek için bir ters evrişim yaklaşımı kullanılmıştır. Bu tahlil, histoloji ile alakalı olan ve moleküler sınıflandırmayı özetleyen 150 genin, E-skorunun ve S-skorunun iki moleküler imzasını üretmiştir. Bu imzalar, her bir Millî Prodüktivite Merkezi uru içindeki epiteloid eşi ve sarkomatoid eşi bileşenlerin oranını yansıtır. Kullanılan metriğe bakılmaksızın, tam transkriptom çalışmaları, Millî Prodüktivite Merkezi’nin EMT harekâtı ile ilişkili bir moleküler gradyan ile karakterize edildiğini gösterir. Son zamanlarda, C / V skoru ile EMT süreciyle ilişkili öteki yayınlanmış ölçümler arasındaki ilişki incelenmiş, C / V skorunun öteki moleküler imzalarla anlamlı bir korelasyonunu ortaya koymuştur. Bu neticeler, yalnızca iki gen oranının her bir Millî Prodüktivite Merkezi’deki EMT bileşenini tanımlamak için yeterli olabileceğini göstermektedir.

Muayenehane Ehemmiyeti

Elde edilen bilgilerin doğrudan hasta bakımına uygulanabilmesi için daha fazla çalışmaya gereksinim dinlense de, Millî Prodüktivite Merkezi’nin moleküler heterojenliğinin ve değişik alt tiplere katkıda bulunan değişinimlerin anlaşılması, bu alandaki muayenehane araştırmanın güzergahı üzerinde anlamlı bir tesire sahip olabilir. 2014 senesinde, in vitro ve ur ksenogreft deneyleri, düşük Merlin ekspresyonunun, Millî Prodüktivite Merkezi hücrelerinin bir FAK inhibitörü olan VS-4718’e çoğalan duyarlılığını öngörebileceğini ileri sürmüştür. Daha sonra, bir FAK inhibitörü olan defactinib’in kullanımı, cerrahi olarak rezektabl hastalık için neoadjuvan civarda incelenmiştir. Rehabilitasyon iyi tolere edilmiş, zaferli FAK inhibisyonunun yanı gizeme CD133 ve SOX2 gibi çoklu kanser kök hücre göstergeçlerinin inhibisyonuyla sonuçlanmıştır.
Malign Plevral Mezotelyoma'nın Transkriptom Dizileme ÇalışmalarıDefactinib’in gelişmiş Millî Prodüktivite Merkezi’de birinci basamak kemoterapiyi takiben idame rehabilitasyonu olarak kullanımı, bir faz II randomize plasebo hakimiyetli çalışma olan COMMAND çalışmasında da değerlendirilmiştir. Üç surat kırk dört hasta merlin ifadesine göre sınıflandırılmış ve randomize edilmiştir. Bununla beraber, progresyonsuz sağkalımda ehemmiyetli bir iyileşme olmamıştır. Millî Prodüktivite Merkezi’deki anahtar değişinimlerin bilgisi, çoğu hala muayenehane evveli düzeyde olmasına karşın, öteki amaçlı rehabilitasyon şekillerine müteveccih araştırmalara kılavuzluk etmiştir. Misalin, LaFave ve meslektaşları, Bap1 ekspresyonunun kaybının ksenograft ve Bap1 knock-out farelerde Ezh2 ekspresyonunu artırdığına ve in vitro EZH2 inhibisyonuna duyarlılığı artırdığına dair delil bulmuşlardır. Szlosarek ve meslektaşları, ileri ASS1 noksanlığı olan malign plevral mezotelyoma olan 68 hastada arginin yoksunluğunu araştırmışlardır. Yoksunluk casusu ADI-PEG20 ile rehabilitasyon, hayat temennisi veya advers vakalarda anlamlı bir fark olmaksızın progresyonsuz sağkalımı iyileştirmiştir.Malign Plevral Mezotelyoma'nın Transkriptom Dizileme Çalışmaları
Terapötik niyetlerin tanımlanmasının ötesinde, çoklu omik bilgiler, ur biyolojisinin anlaşılmasını geliştirmiş, hastaları sınıflandırmak için yeni yollar sağlamıştır. Ekspresyon profilleme bilgilerini, az rakamda genin ekspresyon seviyelerine dayalı olarak muayenehane testlere çevirmek için gen ekspresyon oranına dayalı bir usul geliştirilmiştir. Bu usul, histoloji veya netice gibi tek bir muayenehane parametre ile değişiklik gösteren iki doku cinsinde gen ekspresyonunu karşılaştırmak için mikrodizi tahlili için standart teftişli usulleri kullanır. Ekspresyonda en ehemmiyetli farka sahip genler seçilir ve gelişigüzel bir hasta numunesi ile ilişkili muayenehane parametreyi hipotez edebilen gen ekspresyon oranlarını hesaplamak için kombinasyon halinde kullanılır. Bu usulü kullanarak, rezeksiyon misalleri ve ince iğne biyopsileri kullanarak Millî Prodüktivite Merkezi’yi adenokarsinomdan ayırmak için 6 gen 3-oran testi geliştirilmiştir. Preoperatif civarda ur rezeksiyonundan fayda sağlaması mümkün hastaları tanımlamak için 4 gen 3 oranlı bir prognostik test oluşturmak için eş bir yaklaşım kullanılmıştır.
Süratle düşen sekanslama maliyetlerine karşın, NGS teknolojisinin muayenehane uygulamada, özellikle Millî Prodüktivite Merkezi’de kullanılmasının getirilmesinin önünde bazı maniler vardır. Birçok katı urda, amaçlanan sıralama oturumlarının geliştirilmesi, maksada müteveccih rehabilitasyonlara ve kanser hastalarının yaşamda kalma hipotezlerine yol açmıştır. Millî Prodüktivite Merkezi enderdir, büyük ölçekli doğrulama çalışmalarının reelleştirilmesini güçleştirir ve heterojendir, urlar arasında oldukça değişken değişinimlerle karakterize edilir. Ek olarak, TSG kaybı, Millî Prodüktivite Merkezi’nin ortak bir özelliğidir ve bu genlerle ilişkili potansiyel rehabilitasyonların hakikat hayat rehabilitasyonuna uygulanmasını güçleştirir.
Muayenehane araştırmalar, spesifik değişinime uğramış genlere odaklanmıştır seyrek olmuştur ve neticeler asla pratiğe dönüştürülmemiştir. Transkriptom tahlilleri, Millî Prodüktivite Merkezi hastalarını, hastaları tehlike kategorilerine ayırarak birkaç gruba ayırmıştır. Bununla beraber, bu hipotezlerdeki ehemmiyetli bir kusur marjı devam etmektedir zira bu testlerin duyarlılığı ve özgüllüğünü belirlemek güçtür. Kanser genomiklerine dayalı duyarlı tıp, Millî Prodüktivite Merkezi’de muayenehane uygulamada uygulanmaktan hâlâ uzaktır. Bununla beraber, şahsileştirilmiş tıp için NGS’nin kıymetine emin ve amaçlı rehabilitasyonlardan fayda görebilecek hastaları tanımlamada NGS’nin uygulanması için ek gayretler gerektiğine inanılmaktadır.

Bibliyografi:
sciencedirect.com/science/article/pii/S1556086416304956
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4336947/

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ