Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Konjenital Anomalilerde Teratojenik Casusların Rolleri

  • 13 Ekim 2021
  • Konjenital Anomalilerde Teratojenik Casusların Rolleri için yorumlar kapalı
  • 11 kez görüntülendi.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Casusların Rolleri

Doğumda ortaya çıkan genetik olmayan edinsel anomalilerin en ehemmiyetli iki sebebi, teratojenik casuslara in utero maruziyet veya enfeksiyonlardır. Bu cins casuslara karşı fetal cevap ve duyarlılık değişkendir ve etkileri intrauterin maruziyetin tipine, giderekmesine ve müddetine bağlıdır. Bu cins maruziyetlerin son neticeleri uzuv sistemi malformasyonları olabilir; bunlar uzuv büyümesi, işlevi ve gelişimindeki sapmalar ve hatta vefat ile sonuçlanabilir.
Süratli hücresel farklılaşma ve göç ile karakterize edilen organogenezin gelişim evresi, aktif olarak bcan verilen hücreler hasarlı casusların negatif etkilerine karşı oldukça alıngan olduğundan en korunmasız yarıyıldır. Teratojenlerin postkonsepsiyonel şehirk iki haftanın preimplantasyon embriyonik fazı sırasındaki etkileri, kusurlu bir embriyonun uterin implantasyonu başarısız olabilir. Ayrıca gebelik tespit etilemeyen düşükle sonuçlanacağından ve böylece konjenital malformasyon ihtimalini geçersiz kıldığından, tamamen veya hiç olarak ortaya çıkabilir.
Konjenital anomaliler, rehabilitasyonu güç olan sağlık meseleleridir. Yüksek rehabilitasyon maliyetleri yaratırlarken, aileye ve cemiyete büyük mali ve manevi yükler getirebilirler. Dünya Sağlık Teşkilatı WHO tarafından 2010 senesinde 193 ülkede yapılan konjenital anomaliler araştırmasına göre, 3,1 milyon yenidoğan vefatının 270.000’i doğuştan anomalilerden kaynaklandığı bildirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’nde, doğum kusurlarıyla doğan çocukların %3-5’inin %2-3’lük vakası, intrauterin IU yaşam sırasında etrafsal veya iyatrojenik teratojen maruziyetine bağlanmaktadır, ancak teratojen kaynaklı anomalilerin çoğu önlenebilir.

Teratojenik Casuslar

Teratojenler, fetal yaşamın doku ve uzuv yaradılış düzeyi olan 3-8 haftalık organogenez yarıyılında karşılaşıldığında ehemmiyetli konjenital anomalilere neden olabilir. Şehirk 2 haftanın fetal yarıyılında maruziyet ile küçük morfolojik ve fonksiyonel bozukluklar ortaya çıkabilir. Teratojenlerin etkilerini vermeleri için birden fazla faktör devreye girer ve bunlar, konseptusun genetik özellikleri, maruz kalma dozu ve süresi ve kabahatli casusun etki mekanizmasıdır. Teratojenler, öncelikle hücreye özgü biyokimyasal metabolizmayı bozarak ve hücre vefatına yol açan kan dolaşımını bozarak etki gösterirler. Temel besin maddelerini yok edebilir ve tüketebilir, enzim aktivitelerini bloke edebilir, mitozu bozabilir, nükleik asit fonksiyonlarına müdahale edebilir ve membran fonksiyonlarını, ozmolar balansı ve enerji yapımını bozabilirler.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriTeratojenlere yanıttaki genetik farklılıklar belgelenmiştir ve toksik maddelerin atılımında yer alan enzimlerin aktivitelerinde genetik polimorfizmlerin varlığına bağlı olabilir. Tapılan hayvan çalışmalarında, farklı cinsler arasında olduğu kadar aynı cins içinde teratojen kaynaklı zarara duyarlılıkta farklılıklar olduğu bulunmuştur. Fenitoine PTN maruz kalan embriyoların %5’inde fetal hidantoin belirtiyi tespit etilir ve bunların yaklaşık %30’u bazı konjenital anomaliler gösterirken yarısından aşırısı teratojenik etki göstermez. Aspirin, kortikosteroidler ile bazı vitaminler, farelerde ve sıçanlarda teratojeniktir, ancak insanlarda değildir. Yarık damak ve yarık dudak, akraba çiftleşmesi olan farelerde daha yaygın olduğu görülmüştür.

İlaçlar

İlaçlar, gebe kalma mahsulünü doğrudan etkileyebilirken, malformasyona veya embriyo-fetal vefata neden olabilir. Anneden besinlerin ve oksijenin transplasental transferini tehlikeye atarak fetal gelişimi bozabilirler. Fetal kan akışını azaltabilir ve erken doğumla sonuçlanan erken miyometriyal kasılmaları başlatabilirler. İlaçlar, gen kodlayan proteinlerin intrauterin gelişiminde rol oynayabilir, böylece embriyogenezi negatif etkileyen transkripsiyon tertip etme sinyallerini değiştirebilir. İlaçlar etkilerini hücre gelişiminin farklı evrelerinde, başka bir deyişle replikasyon, proliferasyon, gen ekspresyonu, sinyal transdüksiyonu, programlanmış hücre vefatı ve hücre göçünde gösterebilirler.

Fenitoin

Fenitoin PTN embriyo toksisitesinin kesin patogenezi belirsiz olsa da, bazı mümkün mekanizmalar öne sürülmüştür. Fenitoin, sodyum Na ve kalsiyum Ca kanallarını inhibe ederek membran stabilizatörü görevi görür, bunun neticesinde serbest radikaller salınır ve endotel zararına, miyokardiyal bunalıma, bradikardiye ve dolayısıyla fetal hipoksiye neden olur. Bununla birlikte, karaciğerde epoksitler, folat ve K vitamini metabolizması yoluyla sağlanan teratojenik serbest radikallerin salınmasıyla sonuçlanan sitokrom P450 aktivasyonunu indükler. Fenitoin, değişik antiepileptik casuslar, başka bir deyişle valproik asit VPA ve vigabatrin gibi, fetusta kardiyomiyopatilere ve ventriküler septum defektlerine yol açabilen karnitin eksikliğini indükler.
Metilentetrahidrofolat redüktaz MTHFR genindeki değişinimleri olan kadınlardan doğan bebekler, protein mahsulleri fenitoin veya metabolitlerinin metabolizmasını tehlikeye attığından fetal hidantoin belirtiyi açısından yüksek risk altındadır. Fenitoinin ara metabolitleri olarak salınan serbest radikaller deoksiribonükleik asit Deoksirübo Nükleik Asit, proteinler ve lipidlere bağlanarak nörogelişimi negatif etkiler. PTN ile alakalı anomalilerin sunumundaki geniş muhteliflik, serbest radikallerin yaradılışı, ilaç klirensi ve onarım mekanizmasındaki genetik farklılıklardan kaynaklanabilir. Fenitoine in utero maruz kalan bebeklerin yaklaşık %5-10’unda fetal hidantoin belirtiyi görülebilirken, bunların yaklaşık üçte biltihapta eksik klinik belirti görülebilir. Fetal hidantoin belirtisinin karakteristik özellikleri vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Mikrosefali,
• Kraniyofasiyal anomaliler,
• Hipertelorizm,
• Düzleşmiş btümörün kökü,
• Pitozis,
• Geniş ağız,
• Yarık damak veya yarık dudak,
• Kalp kusurları,
• Ürogenital malformasyonlar,
• Hipoplastik distal falanks ve tırnaklar,
Bu antiepileptik fetal serum folat seviyelerini eksilttiği için nöral tüp defekti NTD riskinde de çoğalış olur.

Valproik Asit

Doza ve müddete bağlı olarak, VPA’ya in utero maruziyet, yenidoğanlarda konjenital malformasyon insidansını 2-16 kat artırabilir. VPA’nın fetüs üzerindeki teratojenik etkileri tipik olarak, ilacın anne tarafından 1000 mg/gün üzerindeki dozlarda yutulmasından kaynaklanır. Ancak 500 mg/gün gibi daha düşük dozlarda da yan etkiler görülebilir. Yapılan bir çalışmada, 1 sene boyunca <700 mg/gün dozlarında maternal ilaç yoluyla VPA’ya fetal maruziyet ile majör konjenital malformasyonların oranı %6 olmuştur. Ancak dozlar 700 ile 1500 mg arasında olduğunda %10’a ve 1500 mg’ın üzerinde olduğunda %24’e çıkmıştır.
PTN gibi, VPA’nın bütün etki mekanizması bilinmemektedir ve bununla alakalı muhtelif kuramlar ileri sürülmüştür. Crudup et al ve ekibi VPA’nın katabolizmanın inhibisyonu yoluyla beyindeki γ-aminobütirik asit GABA seviyelerini artırabildiğini bildirmiştir. VPA, voltaj kapılı sodyum kanallarını doğrudan inhibe edebilir veya bir histon deasetilaz inhibitörü HDACi olarak hareket ederek proteinlere bağlanabilir. HDACi hücre döngüsünü bozabilir, büyümeyi durdurabilir ve apoptozu indükleyebilir. Ayrıca VPA, kromatin parçalarını heterokromatine dönüştürerek kromatin değişikliklerini indükler ve mRNA’nın transkripsiyonunu eksiltir. Valproik asidin folat reseptörlerine yüksek afinitesi, onların rekabetçi inhibisyonuna neden olurken, nöral tüp defektlerinin sıklığını 20 kata kadar artırır.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriValproik asit, kraniyofasiyes epikant kıvrımı, küçük geniş btümörün, antevert btümörün deliği, uzun philtrum, ince üst-kalın alt dudak, retrovert kulaklar, ekstremiteler polidaktili, araknodaktili, şehirkel parmaklar ve omurga nöral tüp defektleri, spina bifida dahil olmak üzere çoklu uzuv sistemi anomalilerine neden olabilir. Değişik ehemmiyetli kusurlar arasında kardiyovasküler ventriküler septal kusur VSD, tescil duktus arteriyozus PDA, aort koarktasyonu, solunum trakeomalazi ve ürogenital sistemler kasık fıtığı, hipospadias, kriptorşidizm, Müllerian kanalının eksik füzyonu bulunur. Meningomiyelosel, özellikle lomber veya lumbosakral insidansının, şehirk trimesterde utero fetal maruziyet ile %1-2 olduğu bildirilmiştir. Gelişimsel anomaliler ve otizm, literatürde belirlenen VPA’nın değişik teratojenik etkileridir.

Talidomid

Hâlihazırda multipl miyelom ve cüzzam rehabilitasyonunda kullanılan Talidomid TD, şehirk olarak 1950’lerde daha evvel rastgele bir ilaç evresi çalışması yapılmadan Avrupa, Asya ve Amerika’da gebelikle ilişkili bulantı ve kusma için reçete edilmiştir. Teratojenik etkileri şehirk olarak 1960’ların başında Avrupa’da fark edilmiş, gebelik sırasında TD ile rehabilitasyon edilen annelerden doğan bebeklerde fokomeli vaka raporları yayınlandığında fark edilmiştir. Bu vahiy, farmakovijilans tarihinde bir dönüm noktası olmuştur. Kasım 1961’de Lenz, bir Pediatri Kongresi’nde TD’ye maruz kalan 52 bebekte uzuv anomalileri de dahil olmak üzere spesifik özellikleri bildirmiştir. Bunu 1962’de ilaç ve konjenital malformasyonlar arasındaki ilişkiyi belgeleyen bir yayın izlemiştir.
Daha sonra, Almanya, Belçika, İsveç ve Birleşik Krallık’ta benzer şekilde etkilenen bebeklerin 115 vaka raporu yayınlanmış ve ilaç piyasadan geri çekilmiştir. Talidomid bu yarıyılda yaklaşık 10.000-15.000 bebeği etkilemiş ve bunların yarısından aşırısında vefata neden olmuştur. 20-36 arası postfertilizasyon günlerinde 50 mg TD alınırsa konjenital malformasyonların insidansı %50’dir. Daha evvel verilirse, sıçanlarda gösterildiği gibi düşüklere neden olabilir. Son 50 senede talidomid embriyopatisi için 30’dan fazla bilimsel kuram ileri sürülmüştür. D’Amato et al. talidomidin, bir fibroblast büyüme faktörü proteini tarafından indüklenen kemirgen korneasının anjiyojenik vaskülarizasyonunu inhibe ettiğini göstermiştir.
Konjenital Anomalilerde Teratojenik Ajanların RolleriTalidomidin teratojenik etkilerini embriyonik kan damarlarını negatif etkileyerek gösterdiğine ve bunun organogenez sırasında vaskülarizasyonun bozulmasına yol açarak anormal fetal büyümeye ve konjenital malformasyonlara yol açtığına inanılmaktadır. Deoksirübo Nükleik Asit mutagenezi, kondrojenez, asap/nöral krest toksisitesi ve hücre yapışma moleküllerinin inhibisyonu, talidomid embriyopatisinin potansiyel mekanizmaları olarak önerilmiştir. Bununla birlikte, en yaygın olarak kabul edilen kuram, ilacın fetüs üzerindeki antianjiyogenik etkisidir. Talidomidin neden olduğu konjenital anomaliler vardır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Fokomeli,
• Demans,
• Disozmi,
• Kemik hipoplazisi,
• Kardiyak malformasyonlar,
• Kulak malformasyonları,
• Splenik agenezi,
• Safra kesesi agenezisi ve özofagus,
• Duodenal ve Götten atrezi, ayrıca stenoz,

Kaynakça:
embryo.asu.edu/ teratogens
pediatrics.aappublications.org/content/Supplement_3/957.full.pdf?download=true

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ