Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Karaciğerin Tolerojenik Civarı

  • 23 Haziran 2021
  • Karaciğerin Tolerojenik Civarı için yorumlar kapalı
  • 120 kez görüntülendi.
Karaciğerin Tolerojenik Civarı

Karaciğer, detoksifikasyon ve besin depolamasında temel bir role sahip olan metabolik bir organdır, aynı zamanda protein birleşimi, sindirim ve büyüme için gerekli biyokimyasalların üretilmesini sağlar. Şüphesiz karaciğer de bağışıklık sisteminin önemli bir unsurudur. Akut faz proteinleri, sitokinler, bitirici bileşenler vb gibi doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklığın geniş bir yelpazesi içinde sentezlenir. Hakikatinde, karaciğeri dolduran hücreler yalnızca metabolik işlevi olanları içermez. Parankim hücrelerinde çok çeşitli bağışıklık hücreleri bulunur.
Karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri LSEC’ler, kupffer hücreleri, dendritik hücreleri, hepatik yıldız hücreleri HSC’ler, natürel öldürücü NK hücreleri, NKT hücreleri ve T hücreleri karaciğer interstisyumunda bulunur. Ek olarak, hepatik hücreler, doğuştan gelen bağışıklık için içkin olan yüzey reseptörlerini eksprese eder. Hepsi birlikte, bir yandan sürekli olarak geçen geniş bir bağırsaktan türetilmiş yeminijen yelpazesini tolere eden, diğer yandan bakteri ve virüs gibi patojenlere karşı bir bağışıklık tepkisi oluşturma kapasitesini gözeten belirli bir civarın oluşturulmasına katılırlar.
Bu topluluğun beslenme yeminijenlerine karşı bağışıklık hoşgörülü bir civarı nasıl gözettiği, patojenlere efektör cevap sağladığı ve karaciğer transplantasyonunu nasıl garanti ettiği sualleri özellikle ilgi çekicidir. Dahası, LT’de greft reddi, diğer SOT ile karşılaştırıldığında nispeten nadirdir. Belirli anatomi, hücre çeşitliliği, HLA moleküllerinin spesifik ekspresyonu ve sürekli yeminijenik stimülasyonun kombinasyonu, karaciğeri benzersiz bir immünolojik yapı haline getirir. Vena portae tarafından verilen kan, hakikatinde sıhhatli karaciğer tarafından tolere edilen beslenme ve diğer yeminijenler açısından zengindir. Gerçekte, pro- ve yemini-inflamatuar sitokinlerin beksil seviyeleri sabittir, ancak patolojik şartlar altında etiyolojiye bağlı olarak değişir.
Karaciğer öncelikle metabolik bir organdır ve bu işlev immünolojik reaktivitesini önemli miktarda etkiler. Ayrıca karbonhidratların ve lipitlerin metabolizmasının özel bir etkisi vardır. Hepatositler tarafından absorbe edilerek glikojen ve lipoproteinler olarak bir araya gelirler. Ayrıca, kolesterol, trigliseridler ve diğer ara metabolitler, TLR sinyalizasyonunu ve inflammasom aktivasyonunu tetikleyebilir. Nihai netice, artan proinflamatuar sitokin salgılanması ve ardından değişik patolojik fenomenin, örneğin karaciğer fibrozunun başlamasıdır. Başka bir misal, hepatit B ve C enfeksiyonu sırasında hepatositlerdeki metabolik varyasyonların viral replikasyonu artırabileceğini göstermektedir. Karaciğerin Tolerojenik Ortamı
Hepatositlerle birlikte dendritik hücreler ve makrofajlar da hepatik sitokin regülasyonuna katılır. Oksidatif fosforilasyon, proinflamatuvar mediyatör birleşimininuyarılmasına yol açan anaerobik glikolize etkisi Warburg geçebilir. Süksinat dehidrojenaz ayrıca sitokin dengesini etkileyebilir ve yüksek seviyeleri, hipoksi ile indüklenen etmen-1’i HIF-1 ve IL-1β üretimini aktive edebilir. Böylece hücresel metabolizma ve inflamatuar cevap arasındaki doğrudan iletişim için delil sağlar. IL-1β, sıhhatli şartlarda uyku, beslenme ve sıcaklığı tertip ederek homeostazın hakimiyetinde önemli bir rol oynar. Patolojik gidişatlarda IL-1β, pro-IL-1β’nın Kaspaz-1 tarafından inflammasom yoluyla işlenmesi yoluyla inflamatuar cevabın kritik bir aracısıdır. Pro-IL-1p’nin biyolojik olarak aktif IL-1b’ye bölünmesinde başka mekanizmalar da yer alabilir. Bunların arasında serin proteaz-nötrofil elastaz, proteinaz 3, nötrofillerde katepsin G, piroptoz ve nekroptozu takiben kendiliğinden IL-1β salınımı vardır. Donakaltıcı olmayan bir şekilde, NAYKH gibi diğer nispeten sık tıbbi gidişatlarda IL-1β seviyelerinin çoğaldığı bulunmuştur.

Karaciğer Hücrelerinin Tolerojenik Özellikleri

Karaciğer hücreleri, değişik karaciğer sakinlerinin kendi tolerojenik yaklaşımlarına sahip olduğu heterojen bir popülasyonu temsil eder. Bununla birlikte karaciğer hücrelerinin tolerojenik özellikleri aşağıdaki gibidir:
Hepatositler
Parankimal hepatositler, karaciğerdeki en büyük popülasyondur. Metabolizma, toksin nötralizasyonu ve glikojen birleşiminde yer alırlarlar. Buna karşın, patern tanıma reseptörleri PRR’ler, adhezyon ve majör histo-geçimlilik kompleksi MHC molekülleri gibi immün sistemle ilişkili molekülleri eksprese ederek immün hücreler olarak da işlev görürler. Sonuncusu, hepatositlerin CD8 + T hücreleri için yeminijen sunan hücreler olarak hareket etmelerine ve bunların aktivasyonlarını ve proliferasyonlarını tetiklemelerine izin verir. Bununla birlikte, belirli hepatik etraf CD8 + hücreleri için gerekli yaşamda kalma faktörlerini sağlamaz ve bunlar süratle aktivasyonla indüklenen apoptozise uğrar. İlginç bir şekilde, inflamatuvar cevaba MHC sınıf II moleküllerinin ekspresyonu ve ardından CD4 + T hücrelerine yeminijen sunumu eşlik edebilir. Bunlar, dayanakçı hücrelerin değişikleşme gidişatına bağlı olarak, bağlanmamış CD4 T hücrelerinin Th2 değişikleşmesine veya evvelden değişikleştirilmiş Th1’in interferon-γ salgılama yeteneğinin iptal edilmesine maruz kalabilir. Ayrıca- CD4 + T efektör hücrelerinin indüklenmiş düzenleyici T hücrelerine geçişi sağlar. Ergo, karaciğer parankimal hücreleri, hem CD4 + hem de CD8 + T hücrelerine yönelik önemli tolerojenik potansiyele sahiptir. Fakat hepsinin birlikte başlatılıp başlatılmayacağının sarihliğe kavuşturulması gerekir.
Karaciğer sinüzoidal endotel hücreleri
Karaciğer sinüzoidal endotel hücrelerLSEC’ler retiküloendotelyal sistemin önemli bir parçasıdır. Oldukça özelleşmişlerdir ve hepatik sinüzoidlerin astarını oluştururlar. Karakteristik morfolojileri bol fenestra ve kan akışına kalıcı olarak maruz kalmaları, kan yeminijenlerini filtrelemelerine izin verir. İmmünolojik bir bakış açısından LSEC’ler, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık arasında köprü olarak düşünülebilecek, karaciğerde yerleşik yeminijen sunan hücrelerdir. T hücrelerini etkileyen, stimülasyon altında proinflamatuar sitokinlerin üretimini, kostimülatör moleküllerin yukarıya regülasyonunu ve sitokin salınımını başlatan TLR’lerin ve RIG’lerin ekspresyonu ile ispatlanmıştır. LSEC’ler paralel olarak MHC sınıf I’in LSEC yüzeyindeki ekspresyonunun gösterdiği gibi profesyonel APC’ler olmamakla birlikte T hücrelerine yeminijen sunabilir. MHC sınıf II ekspresyonu hakkındaki sual, spesifik şartlar altında, LSEC’ler immün hoşgörüyü indükleyen CD4 + T hücrelerine yeminijenler sunabilmesine karşın, hala sarihliğe kavuşmamıştır. LSEC, hoşgörü indüksiyonuna aktif olarak katılır, örneğin, naif CD8 + T hücrelerinde, aynı kökenli etkileşim, ortak-inhibitör B7-H1’in ekspresyonunu tetikler. Ancak sadece LSEC üzerinde ko-stimülatör CD80 / 86 moleküllerini tetiklemez ve LSEC ile CD8 + T hücre hoşgörüsünün indüksiyonudur.
Kupffer hücreleri

Kupffer hücreleri KC’ler, karaciğere yerleşmiş makrofajların belirli bir alt kümesidir. Parankimal olmayan karaciğer hücrelerinin % 35’i ve tüm doku makrofajlarının % 90’ı takribî temsil ederler. Sinüzoidlerde bulunurlar, böylece sistematik olarak bağırsaktan türetilmiş yeminijenlere, dolaşımdaki bağışıklık hücrelerine ve patojenlere maruz kalırlar. KC’lerin temel işlevi patojen öldürmektir ve bununla birlikte, KC’ler çöpçü reseptörleri, TLR’ler, kompleman reseptörleri ve yeminikor reseptörleri ile donanmıştır. Sitokinler ve kemokin salgılar ve geniş bir yelpazede reseptör molekülleri eksprese eder. Dolayısıyla, KC’ler yalnızca yeminimikrobiyal öldürmeye katılmakla kalmaz, aynı zamanda bağışıklık ağında aktif bir rol oynar. Birincil işlevi yeminijen sunumudur ve diğer eş uyarıcı moleküller ile birlikte T hücrelerini aktive eden MHC sınıf I ve sınıf II molekülleri ifade ederler.
Sıhhatli şartlarda, KC’ler bağışıklık hoşgörüsünü, MHC sınıf II, B7–1, B7–2, CD40, PD-1 / PD-1 L’nin daha düşük ekspresyonu ve muhtemel IL-10, nitrik oksit, TGF- katılımı vb gibi çeşitli şekillerde teşvik eder. Diğer mekanizmalar, karaciğer transplantasyonunda alloreaktif yeminikorları absorbe etme ve temizleme yeteneğini içerir. Tersine, uyarıldığında, T hücrelerinin ve NK hücrelerinin güçlü aktivatörleri haline gelir. Hayvanlar üzerinde yapılan deneylerde modellerinde, greft kupffer hücrelerinin tükenmesi, greft kabulü için verimli olmuştur. KC’lerin çift kılıç performansının özellikle insanlarda detaylı olarak incelenmesi gerekir. Her gidişatta, mevcut bilgiler, KC’lerin karaciğer bağışıklık sistemnin reaktivitesi üzerindeki etkisini sarihçe göstermektedir.
Yıldız şeklinde hücrelerKaraciğerin Tolerojenik Ortamı
Hepatik yıldız hücreleri HSC’ler, bağışıklık fonksiyonu olan başka bir alt kümedir. Bu nispeten ufak popülasyon karaciğer parankimal hücrelerinin % 5-10’u disse alanında bulunur, temel olarak retinoid damlacıklarının ve A vitamininin depolanması ve sinüzoidlerdeki kan akışının düzenlenmesiyle ilgilidir. Sağlam karaciğerde hareketsiz hücrelerdir ve aktive edildikten sonra miyofibroblasta değişikleşirler ve hepatik fibroz patogenezine katılırlar. İşlevlerinin ikinci doğrultuyu bağışıklık bastırmadır. Hayvanlarda ve insanlarda yapılan çalışmalar, bunların PD-L1, B7-H7 ve Fas / Fas-L yolaklarının ekspresyonu nedeniyle tolerojenik kapasiteye sahip etkili yeminijen sunan hücreler olduklarını göstermektedir. Aktive edildiklerinde, retinoik asit üretimi ile miyeloid türevi baskılayıcı hücreleri ve Foxp3 + düzenleyici T hücrelerini indükler. Ek olarak, TGF-b, IL-6 vb. böylelikle karaciğerdeki immün aracılı ağa aktif olarak katılırlar.
Karaciğer dendritik hücreler
Dendritik hücreler DC’ler profesyonel yeminijen sunan hücrelerdir. Yeminijen işlemenin ardından, T hücrelerini aktive ederler ve adaptif immün reaksiyonun kilidini açarlar. Karaciğer yerleşik DCler, kan DH’leri ile karşılaştırıldığında değişik popülasyondur. CD1c ve CD14 eksprese eden DC’ler kandaki DC’lerin % 95’ini temsil ederken, karaciğerde bunlar % 70’tir ve CD141 eksprese edenler % 30’a kadar çoğalır. Bu hücrelerin bağışıklık hoşgörüsünün gelişimine nasıl katkıda bulunduğu hala detaylı olarak belirsizdir. DC’lerin CD80 ve CD86 ekspresyonunu artırarak greft reddini artırabileceğine dair bazı deliller olsa da, verici DC’lerin tükenmesini greft reddi takip eder.
Bamboat ve ekibi karaciğer DC’lerinin daha baskılayıcı CD4 ürettiğini gösterin+ CD25 + FoxP3 + T düzenleyici hücreler ve IL-10’a bağımlı bir mekanizma yoluyla IL-4 üreten Th2 hücreleri olduğunu bildirmişlerdir. LDC’lerin bir başka özel özelliği, düşük endositoz kapasitesi ve T hücrelerini uyarma kapasitesinin cılız olmasıdır. Tersine, yüksek seviyelerde immünosüpresif IL-10 üretirler. Dalak eşleşmeleri ile yapılan karşılaştırma önemli değişiklikleri ortaya koymaktadır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Tip I interferonların daha düşük salgılanması,
• Lipid bazlı ikiye bölünmesi
• Lipid içeriğine bağlı yeminijen sunumu,
• Plazmasitoid DC B220 + karaciğer DC’nin % 19’unu, ancak dalağın yalnızca% 5’ini oluşturması,
NK, ILC ve NKT hücreleri
Natürel öldürücü hücreler, hepatik lenfositlerin % 30-50’sini temsil eder. Geleneksel NK hücrelerinden değişiktirler ve doğuştan gelen lenfoid hücrelere ILC’ler daha yakındırlar. Farede NK1.1 CD161, CD69, CD49a NKp46, TRAIL ifadesi nedeniyle ILCs1’e daha yakındırlar. Hem farede hem de insanlarda bu hücreler, CD49a ve CD69 eksprese ederler, IFN-g ve TNFa salgılarlar, ancak cılız baskılama kapasitesine sahiptirler. Üçüncü alt küme NKT hücreleri, karaciğerde iyi bir şekilde sunulur. Değişik alt kümeler farelerde ve insanlarda değişik şekilde sunulur, ancak benzer işleve sahiptir. Bunlar arasında, immün homeostazı takviyeler, otoimmün reaksiyonları hakimiyet eder, mikrobiyal ve viral enfeksiyonlara ve kansere karşı immün cevapları hakimiyet eder. Değişmez NKT ve mukozal ilişkili değişmez T hücreleri MAIT özellikle ilgi çekicidir.
Bunlar CD3 + CD4 – CD161 + Va7.2 + hücreleridir, inflamatuar sinyale güçlü IFN-g ve granzim B cevabına sahiptir, ancak doğrudan TCR yoluyla uyarıldığında hudutlu cevap verir. Bu sebeple, uygun hepatik hücrelerin ikili işlevi vardır. Bir yandan karaciğerdeki metabolik süreçlere katılırlar ve diğer yandan bağışıklık aracılı reaksiyonlara kendi başlarına ve biyokimyasal reaksiyonlar ile bağışıklık yolları arasında bir köprü işlevi görerek katılırlar. Karaciğer hücreleri, yerel bağışıklık hücreleri ile etkileşime girer ve bu sebeple, sürekli bir bağışıklık hoşgörülü civarın oluşturulmasına aktif olarak katılır. Mevcut verileri Götteniz eden Zheng ve Tian 2019, efektör hücrelerin vefatını ve düzenleyici hücrelerin eğitimini karaciğer hoşgörüsünün gelişmesine yol açan temel süreçler olarak vurgulamaktadırlar. Ek olarak, hiporeponsivite gidişatından mesul geniş klonal delesyon, klonal anerji, klonal sapma, T hücresi disfonksiyonu / bitkinliği ve eğitim vb gibi bir temel immün mekanizma spektrumuna belirlerler.

Bibliyografi:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-02992030147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ