Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Karaciğer Naklinin Klinik İstikametleri

  • 11 Haziran 2021
  • Karaciğer Naklinin Klinik İstikametleri için yorumlar kapalı
  • 238 kez görüntülendi.
Karaciğer Naklinin Klinik İstikametleri

Transplantasyon, karaciğer parankimindeki geri dönüşü olmayan değişikliklerle kendini gösteren hastalıkları tedavi etmek için en yararlı yaklaşımdır. Transplantasyonun başarısı hem cerrahi işleme hem de transplantasyon sonrası yarıyılda immün hoşgörülü bir etrafın gelişmesine bağlıdır. Katı organ naklinde, natürel olarak yabancı mikrobiyal, viral vb. antijenlerden korunmaya adanmış immünolojik mekanizmalar, greftin HLA MHC moleküllerine ve allo-antijenlerine yöneliktir. Bu güçlü bağışıklık reaksiyonu, grefti tahrip edebilir ve naklin faydalı etkisini tehlikeye atabilir. Ancak rutin klinik uygulamada, efektör immün fonksiyonun hakimiyeti, immün baskılayıcı terapi yoluyla sağlanır. Bu sebeple, transplantasyon araştırmalarındaki son başarılar, immünolojik mekanizmalara iki doğrultuda odaklanmayı motive etmektedir.
Bir taraftan bu, transplantasyon sonrası yarıyılin izlenmesi ve greft reddinin öngörülmesi için yeni ve daha ilgili biyobelirteçlerin sürekli incelenmesidir. Diğer taraftan, ince immün mekanizmalarla ilgili bilimsel araştırmalardan etkilenebilecek yeni terapötik fırsatlara ihtiyaç vardır. Tregler üzerine yapılan çalışmalar, transplantoloji alanında özellikle baskılayıcı işlevleriyle bağlantılı olarak yoğundur. Literatürde, kök hücrelerin yanı gizeme katı organların transplantasyonundaki tavırları hakkında birçok veri mevcuttur. Böbrek, kalp ve diğer nakillerde Treg’lerin dinamikleri ve hatta terapötik uygulamasındaki eğilimleri zati ana hatlarıyla belirtmişken, karaciğer nakli LT ile ilgili gidişat daha özeldir.
Karaciğer Naklinin Klinik YönleriAkut karaciğer yetmezliği, son yarıyıl kronik karaciğer hastalığı, hepatik malignite veya doğuştan gelen metabolik bozukluklar şeklinde görülebilen hayatı sınırlayan karaciğer hastalığı olan hastalar LT’ye ihtiyaç dinler. Ayrıca karaciğer fonksiyonu geri dönüşü olmayan morfolojik değişikliklerin bir neticeyi olarak ciddi şekilde bozulur. Nedeni ne olursa olsun, karaciğer transplantasyonunun neticeyi üç ana etkene bağlıdır ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Klinik yaklaşım,
• Karaciğerin immün özellikleri,
• İmmünolojik hoşgörünün terapötik sağlanması,

Karaciğer Naklinin Klinik İstikametleri

Klinik açıdan, transplantasyonun neticeyi, akdikeninin ameliyattan önceki genel gidişatına yani yetişkinlerde MELD ve çocuklarda PELD skoruna, greftin kalitesine, cerrahi tekniğe, postoperatif bakıma, immünosupresif tedaviye bağlıdır. İşlem, genel olarak cerrahideki en büyük hacim ve karışıklıklardan biridir. Çoğu zaman Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde, bütün bir organın, bütün karaciğer grefti, nakledildiği güya standart LT gerçekleştirilir. Ayrıca Asya’da can veren donörden alınan karaciğer transplantasyonu DLT yaygın değildir ve canlı bir donör organın bir kısmı kullanılır. Kişide, greft beyin vefatı beyin vefatı bağışçısı olarak kayıtlı bir donörden ve kalp vefatından sonra bağış yapıldığında organ bağışı olasıdır. Bununla birlikte canlı bir vericiden LDLT karaciğer nakli, kadavra bağışına göre bazı avantajlar sunar ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• İşlemin zamanının belirlenmesi,
• Greft sıhhatli bir kişiden alınması,
• Optimal gidişatta ise soğuk iskemi süresi kısalması,
Hastanın kilosuna göre kesin greft seçilebildiğinden çocuklar için uygundur. Bir donör adayı seçmek, diğer damarlar ve safra yollarında ek anormalliklerle birlikte arteriyel varyasyonların varlığı nedeniyle bazen güçtür. Ancak LDLT, 1 yaşın altındaki hastalarda nadir görülen hastalık gidişatlarında uygundur. Lozenets Üniversite Hastanesinde gerçekleştirilen pediatrik karaciğer nakillerinin takribî % 65,5’i bu yaş grubundadır ve 10 ile 18 yaşları arasında önemli miktarda daha azdır. Diğer bir cinsi de Transiretin ilişkili ailevi amiloid polinöropatisi TTR-FAP olan domino naklidir, ancak bu nakil nadiren yapılır. Hastalık ekstrahepatik organları etkiler ve karaciğer fonksiyonu korunur. Bu, FAP hastasının karaciğerinin, zararlı organı domino etkisi aldığı sırayla başka bir hastaya verilmesine izin verir. FAP müşterisi için temel gereklilik, hastalığa tutulma riskini en aza indirmek için 55-60 yaşın üzerinde olmaktır.
Kısmi transplantasyon iki özel gidişatta aciliyet meselesi olarak gerçekleştirilir. Birincisi, zararlı organı iyileşene kadar desteklemek için akut karaciğer yetmezliğindedir. Burada greft daha sonra çıkarılır ve immünosupresif tedavi durdurulur. İkincisi, karaciğeri etkileyen konjenital fonksiyonel veya metabolik bozuklukları olan hastalardır. Kısmi greftin implantasyonu kendi organını korur, metabolik anormallikleri düzeltir ve tüm karaciğer transplantasyonunu gerektirmez. Bu her iki gidişatta da, nakil ortotropik veya heterotropik olabilir. Kısmi transplantasyonun bir varyantı, iki lobun iki akdikeni arasında dağıtıldığı bcan verilmiş naklidir. Son senelerde, bekleme listesindeki hasta rakamının çoğalması ve potansiyel donör rakamının az olması nedeniyle, in vivo, in situ, ex-vivo veya ex-situ, karaciğerde bcan verilmiş karaciğer transplantasyonu tekniği uygulanmıştır. Ancak bazı vaziyetlerde, iki yetişkinin transplantasyonu için split tekniği kullanmak olasıdır.
Karaciğer Naklinin Klinik YönleriSafra komplikasyonları, kanama riskini eksilten ve greftin soğuk iskemi süresini önemli miktarda eksilten bcan verilmiş-LT’nin in-vivo yapılması tercih edilir. Ana gidişat greft ağırlığı ile hasta arasındaki orandır ki bu en az % 0,8 olmalıdır. Bunun emeli, akdikeninin uzun vadeli hayatsal işlevlerini sağlamaktır. İşlemin karışıklığı, işlem sırasında ve sonrasında komplikasyonların ortaya çıkması için ön şartlar yaratır. Postoperatif yarıyılda önde gelenler vasküler ve biliyer komplikasyonlar, genelde anastomoz stenozu ve enfeksiyon riskidir. Uzun vadede, transplantasyonun neticeyi büyük miktarda optimal transplant sonrası immün hoşgörünün oluşturulmasına bağlıdır. Burada karaciğerin onu diğer organlardan ayıran immünolojik özellikleri önemli rol oynar.

Karaciğer Nakli İçin Düzenleyici T Hücrelerinin Klinik Ehemmiyeti

Yavaş ama şüphesiz, düzenleyici T hücreleri birçok patolojik gidişatın tanı sürecine dâhil olur ve bağışıklık toleransındaki sapmalarla ifade edilir. Bu gidişatlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
• Otoimmün,
• Urlar,
• Yineleyen gebelik kaybı,
• Birincil bağışıklık yetersizlikleri,
Elde edilen mevcut veriler, Treg’lerin transplantasyon sonrası yarıyılin izlenmesi için potansiyel bir biyobelirteç olma potansiyeline sahip olduğunu gösterir. Spesifik olarak, karaciğer nakledilen hastalarda Tregler, çoğunlukla operasyonel hoşgörüyle tabiatları gereği dâhil ve natürel karaciğer tolerajenik mekanizmalarının bir parçası oldukları için yoğun araştırmanın mevzusudur. Transplantasyon sonrası yarıyılda Treg tespitinin bereketini gösteren çok rakamda veriye karşın, hala çözülmemiş birçok sual vardır. Bunlardan bazıları, kullanılması gereken Tregs fenotipinin tanımı ile ilgilidir. FoxP3 + CD4 + T hücreleri olarak belirlenmesine karşın, FoxP3 ekspresyonunun promotore demetilasyondan daha az bilgilendirici olduğu gösterilmiştir. Zira gerçek Treg’leri geçici olarak FOXP3 + aktive T hücrelerinden ayırır. Tanı emelli olarak, Treg’ler genellikle CD127-CD25 + CD4 + olarak belirlenir, ancak bu alandaki son gelişmeler, CD127 ile ilgili bütün olarak karakterize edilmeyen bir popülasyon CD25- göstermiştir.
Açıklanması gereken diğer bir istikamet, biyopsilerde ve periferik kandaki Treglerdir. Barselona mutabakatında 2016 , Tregs ölçümünün transplantasyon sonrası dönemdeki uygunluğuna dair net ispatlar sağlamayan belirsiz neticelerle birçok çalışma gösterilmiştir. Üçüncü istikamet, immünosupresif terapi ile ilişkili olarak önemli miktarda eksilmiş CD25 ekspresyonu ve periferdeki CD25 hi Treg hücrelerini bulmada ardışık yetersizliktir. Treg’ler operasyonel hoşgörü mevzusunda oldukça bilgilendirici olsalar da, sual hala çözülmemiş ve transplantasyon sonrası yarıyılin izlenmesinde Treg’lerin değerini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Görünüşe göre Treg’ler, immün aktivasyonun hakimiyeti ve bir immün hoşgörü gidişatının geliştirilmesi için terapötik bir yaklaşım olarak daha umut vericidir. İlk deneysel çalışmalar, bunlar ile adacık allogreft reddindeki gecikme ve uzun süreli sağkalım arasındaki ilişkiyi göstermiştir. Son beş senede, diğer yaklaşımlarla birlikte, Treg’ler GVHD ve solid organ transplantasyonu alanında tıbbi ilgiyi çekmektedir. Todo ve ekibi 2016 senesinde rapor düzeyi I canlı böbrek nakillerinde ex vivo genişletilmiş akdikeni poliklonal Treg’ler ile yapılan klinik deney neticeleri elde edilmiştir. Akdikeninin böbrek hastalığındaki değişkenliğe karşın, genişleme protokolü, tüm salım kriterlerini karşılayan, FOXP3 promotöründe < % 1 CD8 + ve CD19 + kontaminasyonu ile> % 98 CD4 + CD25 + ve stabil demetilasyon ile >% 80 FOXP3 ekspresyonu ifade eden Treg’ler üretmiştir. Müşteriler arasında, genişletilmiş Treg’ler dolaşımdaki Treg seviyelerini sürdürülebilir bir şekilde güçlendirmiştir.
Klinik olarak, test edilen tüm Treg tedavisi dozları, transplant sonrası iki seneye kadar infüzyonla ilişkili advers yan etkiler, enfeksiyonlar veya ret vakaları olmaksızın güvenlidir. Başka bir çalışmada doğrudan bir karşılaştırma yapılmıştır. Saf Treg alt popülasyonlarının in vitro, in vivo değişik hafıza ve fonksiyonel aktiviteleri, saf Treg’in bir Treg terapötikinin ideal biyolojik özelliklerini sergileyen Treg popülasyonu olduğunu göstermiştir. Ayrıca, oldukça baskılayıcı hafıza Treg’lerin düşük seviyelerinden dolayı bir Treg tedavisinden maksatlı olarak çıkarılması gerektiğini düşündürür. Ve düşük proliferatif kapasite ve daha yüksek proinflamatuar potansiyel gösterir.
Yapılan bir çalışmanın yakın zamanda yayınlanan neticeler, düzenleyici hücre tedavisinin canlı verici böbrek nakli müşterilerinde başarılabilir. Güvenli olduğunu ve daha az berişici komplikasyonla, ancak ilk yıldaki benzer ret oranları ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu sebeple immün hücre tedavisi, böbrek nakli müşterilerinde genel immünosupresyon yükünü en aza indirmek için potansiyel olarak faydalı bir terapötik yaklaşımdır. Son olarak, karaciğerin bağışıklık kapasitesi, onu geçici olarak dolduran yerel hepatik ve bağışıklık hücrelerine bağlıdır. Mevcut araştırma, hücreler arası tolerojenik mekanizmalar hakkında bol miktarda veri sağlar. Ancak bazı noktaların bilimsel ve tıbbi açıdan daha iyi sarihliğe kavuşturulması gerekir ve bunlar aşağıdaki gibidir:
• Düzenleyici T hücreleri ile ilgili yaygın immünosüpresif terapötiklerin ince ayarı,
• Hepatositler ve immün hücreler arasındaki etkileşimlerin biyokimyasal mekanizmaları,
• Aktivasyon ve baskılamanın immün parametrelerinin evvelden karaciğer fonksiyonu hakkında bilgi sağlayıp sağlamayacağı,
• Bireysel immünogenetik varyasyonların etkisi iyileşme ve operasyonel hoşgörüyü,

Diğer Tolerojenik Stratejiler

Tregler, karaciğer transplantasyonunda hoşgörü yaradılışında yer alan tek yaklaşım değildir. Diğer hücreler de belirli molekülleri ifade ederek veya genetik modellerini değiştirerek katılırlar. Martinez-Llordella ve ekibi 16 operasyonel olarak hoşgörülü karaciğer müşterisinde, devam eden immünosupresif tedavi gerektiren 16 müşteride ve mikrodizi profilleme ile 10 sıhhatli bireyde hoşgörülü müşterileri immünosupresyona bağımlı hastalardan yüksek doğrulukla ayırt edebilen bir gen ekspresyon belirlemişlerdir. Bu, p T hücresi ve NK reseptörlerini ve hücre proliferasyonunun durdurulmasında rol oynayan proteinleri kodlayan genleri içermektedir. Ek olarak, hoşgörülü müşteriler, hoşgörülü olmayan hastalara veya sıhhatli bireylere göre önemli miktarda daha fazla rakamda dolaşımdaki potansiyel düzenleyici T hücre alt grupları sergilemiştir.
Karaciğer Naklinin Klinik Yönleriİnsan lökosit antijeni-G HLA-G, belirgin tolerojenik özelliklere sahip klasik olmayan bir HLA sınıf I moleküldür. Sitotoksisiteyi ve proliferasyonu inhibe eder, ancak düzenleyici T hücrelerinin gelişimini uyarır. HLA-G, membranla ilişkili ve çözünür bir form olarak mevcuttur. İlginç bir şekilde, HLA-G’nin bir miktar dinlenerek, ancak çoğunlukla aktifleştirilmiş CD4 ve CD8 T hücrelerinde alımı, başlangıçta geçici olarak gösterdikleri ancak kendilerini ifade etmedikleri hücre yüzeyi molekülleri aracılığıyla hareket eden yeni bir düzenleyici hücre cinsinin anında üretilmesine yol açar. Bu mekanizmalar trogositoz olarak belirlenir ve immün hoşgörünün oluşmasında önemli bir rol oynar gibi görünmektedir. Birkaç grup, böbrek ve kalp transplantasyonunda HLA-G’nin rolü hakkında ispatlar sağlar. Yetişkinlerde sıhhatli şartlarda, HLA-G karaciğerde cılız bir şekilde eksprese edilir, ancak sitokinler, hipoksi vb gibi belirli şartlar altında dolaşımdaki hücrelerden transendotelyal göç veya trogositoz yoluyla bulaşabilir. Yüksek SHLA-G seviyeleri tüm vaziyetlerde, red riskinde eksilme ve daha iyi sağkalım ile ilişkilidir.
Netice olarak karaciğer, immünolojik mekanizmaların metabolik süreçlerle buluştuğu benzersiz bir organdır. Aralarındaki sıkı düzenlenmiş işlevselliği, homeostatik vaziyeti etkileyen belirli tolerojenik civar oluşturur. Ayrıca düzenleyici T hücrelerinin bu vakalarda önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir. Dinamikleri ve işlevleri, karaciğer transplantasyonunda yeni biyobelirteçlerin ve tedavi stratejilerinin daha da geliştirilmesi için umut vericidir.

Bibliyografi:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-02992030147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ