Site Rengi

BilgiliUsta.com | Aradığınız Her Bilginin Adresi.

Düzenleyici T Hücrelerinin Genel Özellikleri

  • 22 Haziran 2021
  • Düzenleyici T Hücrelerinin Genel Özellikleri için yorumlar kapalı
  • 83 kez görüntülendi.
Düzenleyici T Hücrelerinin Genel Özellikleri

Düzenleyici T hücreleri Treg, immün hoşgörünün efektör hücresel kolu olarak kabul edilir. Treg’e, Kojima’nın 1976 ilk yayınından bu yana hücresel özellikler ve tıbbi uygulamalara yönelik sürekli artan bir ilgi vardır. Treg’ler, benzersiz baskılayıcı fenotipleri ile birlikte, T hücreleri popülasyonuna olan ilişkilerini yansıtan geniş bir molekül yelpazesini ifade eder, ayrıca araştırma ve tıbbi uygulamalarda yaygın olarak uygulanır. Geleneksel T hücrelerine benzer şekilde, cd45ra, yeni timik göçmenler cd31, aktive hla-dr vb. ekspresyonuna dayalı olarak naif ve hafıza olarak ayırt edilebilirler. Ayırt edici özelliği ise transkripsiyon etmeni foxp3’nam ifadesidir ve birkaç geni tertip ederek Treg’lerin transkripsiyon programını hakimiyet ederken aynı zamanda ekspresyonunu artırır.
Foxp3 stat5 sinyal yolunun muhtemelen anahtar ehemmiyete sahip olduğu sıkı bir tertip etmeye tabidir. Bunun iki safhalı bir süreç olduğu söylenebilir, zira cd25 hi’nin oluşturulmasıyla başlar, ancak foxp3 – Treg öncülleri, ardından hdac içeren sitokin / stat5’e bağlı sinyaller yoluyla foxp3’nam indüksiyonu gelir. JAK / stadyum yolunun bloke edilmesi, foxp3 ekspresyonunu düşürür. Ek olarak yapılan bir grup çalışma, Tregs baskılama fonksiyonunun sürdürülmesinin, foxp3 lokusunun polycomb baskılayıcı kompleks 2 prc2 tarafından epigenetik tertip edilmesine bağlı olduğunu gösterir. PRC2 temel olarak zeste homolog 2 EZH2, EED, SUZ12 ve RbAp48’in geliştirici olarak dört alt birimden oluşur, ayrıca burada EZH2 özel ilgi mevzusudur. EHZ2’nin işlevi, değişik T hücre popülasyonları arasında değişiklik gösterir, H3K27me3 seviyelerinde ve susturulmuş genlerde değişikliklere yol açar. FoxP3 negatif hücrelerde EZH2 eksikliği, otoimmün hastalıklar, eksilmiş Treg rakamı ve hafıza T hücrelerinin genişlemesi ile ilişkilidir.
Treg’lerin çeperdeki orijini hala sıcak bir mevzudur ve sarih deliller, Treg’lerin bir alt kümesinin – timik Treg’lerin tTregs, T hücrelerinin intratimik olgunlaşma süreci sırasında doğrudan timustan geldiğini gösterir. Bunların seçimi, mTEC’ler ve timositler arasındaki yüksek aviditeli etkileşimlerle negatif seçim sırasında ağırlıklı olarak medullada alana gelir, ancak bazı çalışmalar sürecin kortekste daha erken başladığını gösterir. Artan TGF-konsantrasyonu, hormonal değişiklikler veya sürekli yeminijenik stimülasyon gibi spesifik şartlar altında, Treg’ler periferdeki, indüklenebilir Treglerdeki iTregs naif CD4 + T hücrelerinden kaynaklanabilir.

Treg’ler Değişik Bastırıcı Mekanizmalarla Silahlandırılır

Düzenleyici T Hücrelerinin Genel ÖzellikleriOrijini ne olursa olsun, Treg’ler güçlü bir bağışıklık bastırıcıdır ve her iki alt küme de bağışıklık tepkisinin gücünü tertip etmek için çeşitli yaklaşımlar kullanır. Kısaca, belirli moleküllerin ekspresyonuna, sitokinlerin salgılanmasına ve IL-2 tüketimine sabrederler, temasa bağlı ve temastan bağımsız olarak kategorize edilebilirler. İlk çalışmalar, temasa bağlı yolun Tregs tarafından CD152’nin CTLA-4 konstitütif ekspresyonu ile gerçekleştiğini göstermiştir. CD80 ve CD86 yolağının bağlanması, triptofan katabolizmasını ve indolamin 2,3 dioksijenaz IDO ekspresyonunu aktive eder. Diğer bir mekanizma PD-1 / PD-L1’i içerir ve hem otoreaktif B hücrelerine hem de T lenfositlere karşı etkilidir.
Dilek ve ekibi alloreaktif insan T hücrelerini ve bloke edici yeminikorları kullanarak, canlı hücre dinamik mikroskobu ile ispatlanan, CD28, CTLA-4 ve PD-L1’in, Treglere karşı aktive edilmiş Teff’te sürati, motiliteyi ve immün sinaps yaradılışını değişik şekilde hakimiyet ettiği ispatlanmıştır. Natürel olmasına karşın, Treglerin yüzeyindeki ekspresyonu indüklenebilir şekilde çoğalmıştır ve hedef hücrelerde değişik reseptörlerin aracılık ettiği sinyalleme kaskadlarının negatif düzenlenmesini sağlar. Böylece, Treg’ler hücresel artmayı ve aktivasyonu doğrudan zayıflatır. İkinci hat, aktivasyon üzerine değişik çözünür faktörlerin üretilmesiyle basitleştirilir ve bunlardan bazıları aşağıdaki gibidir:
• İmmünosupresif sitokinler,
• IL-10, TGF-b, IL-34 ve IL-35,
• Perforinler,
• Granzimler,
Treg’lerin proinflamatuar TNF-α gibi sitokinlerin hedefi olduğu da dikkate alınmalıdır. Kesin etkinin kesin olarak belirlenmesi gerekir zira mevcut veriler tartışmalıdır. Valencia ve ekibi, yemini-TNF yeminikoru infliksimab ile tedavinin FOXP3 mRNA’yı ve CD4 + CD25 hi Treg’ler tarafından protein ekspresyonunu çoğaldırdığını ve baskılayıcı fonksiyonlarını geri kazandığını ispatlamıştır. Daha sonra Chen ve ekibi plakaya bağlı yemini-CD3 Ab ve çözünür yemini-CD28 Ab ile in vitro aktivasyon üzerine, yüksek oranda saflaştırılmış fare Treg’leri tarafından Foxp3 ekspresyonunun önemli miktarda alt regüle edildiğini gösterir. TNF bu etkiyi kısmen ortadan kaldırır ve Foxp3 ekspresyonunu stabilize eder, zira TNF’nin bu etkisi yemini-TNFR2 Ab tarafından bloke edilebilir, ancak yemini-TNFR1 Ab tarafından bloke edilemez. Her vaziyette TNF-a’nın rolünün daha fazla incelenmesi gerekir, zira TNF-a, Treg’lerin de dahil olmasının beklendiği iltihaplı reaksiyonlarda önemli bir rol oynar.
Etkinleştirmenin ardından, efektör T hücreleri, T hücrelerinin artmasını ve bağışıklık tepkisinin genişlemesini uyaran IL-2 üretir. Aynı zamanda, Treg’ler yüksek CD25 ekspresyonu ile ayırt edilirler. Bu gerçekler, Treg’lerin yaşamda kalmak için IL-2’ye ihtiyaç dinlediğini göstermektedir. Aktif hale getirilmiş bir etrafa yerleştirilen Treg’ler, efektör hücrelerle rekabet edebilir ve netice olarak ortamdaki IL-2 seviyelerini düşürebilir. Gerçeğinde bu, Treg’lerin bir bastırma vaziyetine erişmek için uyguladığı üçüncü yaklaşımdır. Düzenleyici T hücreleri, bağışıklık hoşgörülü civarın oluşturulması için yukarıyada bahsedilen yaklaşımların tümünü uygular. Yine de nTregs veya iTregs tarafından tercih edilen mekanizma hakkında hiçbir ispat yoktur. Benzer şekilde, veri bolluğuna karşın, belirli bir patolojik gidişata hiçbir spesifik mekanizma atfedilemez. Muhtemelen, Tregs’in çalışma şekli, T-hücresi reseptör-yeminijen tanıma ve etkileşiminin ince ayarına, hedef hücre özelliklerine ve çevreleyen ortamdaki sitokin spektrumuna bağlıdır.

Düzenleyici T Hücrelerinin Operasyonel Hoşgörü Üzerindeki Etkisi

Katı organ naklinden SOT sonra bağışıklık hoşgörüsünün oluşturulması, ameliyat sonrası yarıyılda temel terapötik güçlüktür. Çoğu vaziyette, immünosupresif tedavinin sürekli uygulanmasıyla indüklenir. Bununla birlikte, bazı hastalarda, enfeksiyonlar, kanser vb nedeniyle rejimin kesilmesi gelir. Donakaltıcı bir şekilde, bazı gidişatlarda immünolojik parametrelerde, immün baskılama olmamasına karşın bir immün hoşgörü gidişatının geliştiğini gösteren değişiklikler bulunmuştur. Bu özel gidişat, operasyonel hoşgörü olarak belirlenir ve terapisiz hastalarda herhangi bir klinik ve histolojik red belirtisinin olmaması ile karakterizedir. Operasyonel hoşgörü OT, değişik katı organların transplantasyonundan sonra bildirilir, ancak LT’de sıktır. Karaciğer ve yerleşik lenfositlerin tolerojenik özelliklerinin bu süreçte anahtar rol oynadığı düşünülmektedir.
Kesin mekanizmalar bütün olarak sarihliğe kavuşturulmamıştır, ancak yoğun araştırmalar, bunun birden çok etkene bağlı olduğunu vurgulamaktadır. Bunlar arasında düzenleyici T hücreleri, özel gen ekspresyon profili ve HLA-G’nin serum seviyeleri bulunur. Düzenleyici T hücreleri, OT ile ilişkili ilk parametredir ve spontan hoşgörüyü olan hastalarda, akdikeninin yaşından bağımsız olarak çoğalır. Koshiba ve ekibinin çalışmasına göre, hoşgörülü hastaların periferik lenfositlerinde yalnızca CD4 + CD25high + T hücrelerinin oranı çoğalmakla ve MLR’yi spesifik olarak donör yeminijenine bastırmakla kalmaz. Aynı zamanda FOXP3 eksprese eden hücreler de hoşgörülü karaciğerde mevcuttur. Pons ve ekibi, M16’ya kadar iki ayda bir değerlendirme aralıklarında operasyonel hoşgörüyü olan hastalarda CD4 + CD25 + ve CD4 + CD25 hi hücrelerinde sürekli çoğalışı OT olmayan hastalara mukayeseyle açıklanmıştır.
İlginç bir şekilde, LT Tregs’de belirli bir dinamik gösterilir. İlk çalışmalardan birinde, Treg’lerin transplantasyon öncesi seviyeleri hakimiyetlere göre hastalarda daha yüksektir. En düşük seviyeler Tx’den sonraki 3. ayda gözlenmiştir, ardından 12 ayda ve daha sonraki zaman noktalarında göreceli bir çoğalış izlemiştir. Reel sual, bu hücrelerin müşterilerde neden yükseldiğidir? Gerçeğinde literatürde bu mevzuyu tartışan raporlar şimdiye kadar yetersizdir. Demir kıran ve ekibinin detaylı çalışması, insan karaciğer greftlerinin perfüzatlarında CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg’lerin varlığını ve allosupresif aktivitesini incelemiştir. Düzenleyici T Hücrelerinin Genel Özellikleri
Bu incelemede karaciğer Tx’den sonra müşterilerin dolaşımındaki hücrelerin varlığını izlemişlerdir. Analistler, sıhhatli hakimiyet kanı ile karşılaştırıldığında CD4 + CD25 + CTLA4 + T hücrelerinin oranının çoğaldığını göstermektedir. CD127 için negatif olan Foxp3 + hücrelerinin artan yüzdeleri, perfüzatlarda Treg’lerin zenginleşmesini doğrulamıştır. Verici ve akdikeni T hücrelerinin artmasını ve IFN-üretimini baskılamışlardır. Tx’den sonraki ilk haftalarda in vivo olarak, akdikeni kanındaki CD4 + CD25 + CTLA4 + T hücrelerinin % 5’ine kadar donör karaciğerinden elde edilmiştir. Önemli rakamda donör Treg’in perfüzyon sırasında karaciğer greftinden ufaladığını ve Tx’deri sonra müşteriye göç etmeye devam ettiğini gösterir.
Bu donör Treg’ler, direkt yol allorespons’larını baskılar ve in vivo, karaciğer Tx’deri sonra erken yarıyılda kimerizm ile ilişkili hoşgörüye katkıda bulunabilir. Yapılan bir çalışmada, 7. gnamda D7 Treg yüzdesinde bir seçim bulunmuştur ve ardından D30, tanıdan veya yaştan bağımsız olarak her zaman sıhhatli hakimiyet kıymetleri civarında ve üzerinde olana kadar bir düşüş izlemiştir. Karaciğer fonksiyon laboratuvarı parametrelerinin eşzamanlı rutin ölçümü, Treg’lerdeki çoğalışın albümin birleşimi onarımından evvel geldiği belirlenmiştir. Başka bir çalışmada Baumann ve ekibi akut klinik rejeksiyona ACR mukayeseyle subklinik reddin SCR iyi mizaçlı klinik seyrinin, daha az sitotoksik T hücresi ve daha fazla CD4 + FOXP3 + Treg gösteren intrahepatik T hücresi infiltrasyon paternleri ile ilişkili olduğuna dair deliller elde etmişlerdir. SCR’li hastalarda infiltre T hücreleri modelinin daha güçlü bir CD4 + birikimi, artan bir CD4 + / CD8 + oranı ve artan bir CD4 + forkhead box P3 FOXP3 + düzenleyici T hücresi Treg / CD8 + oranı ile karakterize olduğunu göstermektedir. Ayrıca bu intrahepatik T hücre paternleri periferik kana yansımamıştır. Kümülatif olarak bu veriler, karaciğer transplantasyonu ile ilişkili belirli bir cins hücresel kimerizm varlığını ortaya koymaktadır.
Kimerizm, bir bireyden diğerindeki hücrelerin varlığıyla karakterize edilen özel bir olgudur. Mikrokimerizm, hematopoietik kök hücre naklinde, yolcu lenfositlerinin greftten müşteriye ve gebelikte fetüs göçünün bir neticeyi olarak bildirilmiştir. Ayrıca SOT’de mikrokimerizm ilk olarak farelerde belirlenmiştir. Verici mononükleer hücrelerin alıcıdaki greftten göç ettiğini gösteren çok rakamda rapor arasında, Jonsson ve ekibi azami kimerizm seviyelerinin transplantasyondan sonraki ilk 48 saat içinde olduğunu ve aralığın toplam periferik kan mononükleer hücrelerinin % 20’sine eriştiğini bulmuştur.
Kısa ve çok ilginç bir derlemede Abrol ve ekibi, karaciğerde artan kemokin ekspresyonunun, hoşgörü indüksiyonuna yönelik natürel olarak programlanmış çeşitli karaciğer hücreleriyle temasa geçerek sonradan yok edilen alloreaktif T hücrelerini çektiğini zannetmektedir. Donöre özgü hipo-duyarlılık, T dayanakçı tip I sitokinin IFN-γ alt regülasyonu ve T dayanakçı tip 2 sitokininde IL10 değişiklik olmamıştır. Laboratuvar etrafında operasyonel hoşgörüye erişen müşterilerde karmaşık lenfosit reaksiyonu da bildirilmiştir. Gerçeğinde, bu mevzu, değişik hücresel alt kümelerin detaylı değerlendirmesine yönelik daha fazla çalışmaya ihtiyaç dinler. Muhtemelen, Treg’ler yolcu lökositlerinin bir parçası olabilir veya modifiye edilmiş hepatik civar tarafından ikincil olarak indüklenebilir.

Bibliyografi:
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3006675/
anaesthesiajournal.co.uk/ S1472-02992030147-8/abstract
link.springer.com/pdf/10.1007%2F3-540-28977-1_35.pdf
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/ pdfdirect/10.1002/hep.1840200543

Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu

ZİYARETÇİ YORUMLARI

Henüz yorum yapılmamış. İlk yorumu aşağıdaki form aracılığıyla siz yapabilirsiniz.

BİR YORUM YAZ